RCT kalorické restrikce vs. střídavý den hladovění u nealkoholických ztučnělých jaterních onemocnění
Randomizovaná kontrolovaná studie kalorické restrikce vs. střídavý půst u pacientů s nealkoholickým ztučněním jater
Nealkoholické ztukovatění jater (NAFLD) u pacientů s diabetem (T2DM) narůstá v prevalenci a může vést k cirhóze. Základním kamenem léčby je intervence životního stylu s kalorickou restrikcí (CR), ale remise je variabilní. Alternativně, PI ukázal, že alternativní denní hladovění (ADF) je bezpečné a dobře tolerované u obézních pacientů a může mít další příznivé účinky. Cílem je spojit odborné znalosti PI s touto novou intervencí a odborné znalosti Dr. Cusiho v oblasti NAFLD za účelem prozkoumání účinků ADF vs. CR u pacientů s NAFLD a T2DM za účelem testování následujících hypotéz:
H1: U pacientů s NAFLD a T2DM povede intervence ADF k příznivějším metabolickým změnám než CR:
H1a: Jaterní triglyceridy pomocí MRS se sníží více s ADF než CR (primární výsledek) a zůstanou nižší po období volného života H1b: Po ADF dojde k většímu zlepšení glukózové homeostázy oproti CR H1c: Dojde k většímu zlepšení metabolismu lipidů sledování ADF vs CR a změny v metabolismu ketonů budou predikovat změny v obsahu triglyceridů v játrech H2: ADF bude mít podobnou bezpečnost a snášenlivost a povede k podobnému stupni úbytku hmotnosti u účastníků s NAFLD a DM ve srovnání s CR
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Odůvodnění:
Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) má prevalenci až 80 % u pacientů s T2DM a obezitou a může vést ke steatohepatitidě (NASH) a fibróze, stejně jako cirhóze a hepatocelulárnímu karcinomu. Vzhledem k tomu, že NAFLD je spojeno se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění a úmrtností a protože se předpokládá, že onemocnění jater vyvolané NAFLD bude v příštím desetiletí nejčastější indikací pro transplantaci jater, jsou možnosti léčby zoufale potřeba, ale dostupných je jen velmi málo.
Ztráta hmotnosti s kalorickým omezením (CR) je preferovanou léčbou NAFLD, avšak úspěšné udržení významného úbytku hmotnosti je obtížné. Navíc, navzdory významnému spojení mezi stupněm úbytku hmotnosti a zlepšením NASH a NAFLD, dochází k rozsáhlému překrývání v reakci mezi populacemi. To naznačuje, že nemusí jít o úbytek hmotnosti obecně, ale spíše o mechanické základy úbytku hmotnosti, které potencují terapeutické účinky. Studie porovnávající dietní omezení sacharidů vs. CR u obézních subjektů s NAFLD zjistila, že navzdory podobnému úbytku hmotnosti mezi skupinami došlo k většímu snížení jaterních triglyceridů s omezením sacharidů a toto snížení vysoce korelovalo s koncentracemi ketonů v plazmě. Proto, i když je ztráta hmotnosti zdánlivě důležitá, mohou existovat další faktory kromě pouhého úbytku hmotnosti jako takové, které způsobují zlepšení NASH. Primárním cílovým parametrem tohoto návrhu proto bude spíše než úbytek hmotnosti snížení intrahepatálních triglyceridů.
Progrese k NASH a dále je z velké části způsobena spektrem metabolických abnormalit včetně ektopické akumulace tuku v játrech, inzulínové rezistence a abnormálního metabolismu lipidů. Nedávná studie na zvířatech ukázala oslabenou ketogenezi u NASH a navrhla, že celková etiologie byla způsobena neefektivní oxidací a likvidací volných mastných kyselin v játrech. Paradigma nalačno nebo usnadňující doby ketózy, které by pak mohly normalizovat metabolismus lipidů, může být jedním z dalších faktorů, které kromě úbytku hmotnosti zajišťují zlepšení NAFLD a NASH.
Intermitentní hladovění (IF) je dietní intervence, při které je jídlo omezeno na různé časové rámce, včetně alternativního půstu (ADF), kdy se po dobu jednoho dne nebo déle nepodávají žádné nebo jen velmi málo kalorií s krmením podle libosti mezi nimi. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že IF má četné příznivé účinky, mnohé převyšující účinky pozorované u CR. V myším modelu NAFLD vedl IF ke zlepšení jaterní steatózy a zánětu spolu se změnami genové exprese, které ukazují zvýšenou aktivaci oxidace lipidů a snížení syntézy lipidů. Tyto výhody mohou být způsobeny „přepnutím metabolického přepínače“ z glukózy na využití ketonů pro potřeby primární buněčné energie. Údaje o účincích IF u lidí se teprve začínají objevovat a jen velmi málo studií se zaměřilo na produkci ketonů jako zprostředkovatele pozitivních výsledků. Neexistují žádné údaje o účinku ADF na NAFLD.
Konkrétní cíle:
SA1: Porovnat účinek ADF vs CR na metabolické změny včetně jaterního tuku, homeostázy glukózy, metabolismu lipidů a zánětu u pacientů s NAFLD a T2DM SA1a: Stanovit změny jaterních triglyceridů pomocí MRS po 4 týdnech ADF a po 4 týdnech ad lib diety SA1b: Stanovení změn v homeostáze glukózy SA1c: Stanovení změn v metabolismu lipidů v celém těle a zánětu SA2: Stanovení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti na hubnutí ADF vs. CR SA2a: Stanovení bezpečnosti ADF SA2b : Porovnat změny tělesné hmotnosti, tělesného složení, fyzické aktivity, fyzického fungování a fyzické zdatnosti SA2c: Zjistit účinek na stravovací chování, hlad/sytost a tělesný obraz SA2d: Zjistit účinek na kognici a kvalitu života
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Spojené státy, 32610
- University of Florida
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Před jakýmikoli postupy souvisejícími s výzkumem nebo studijní léčbou musí pacient udělit informovaný souhlas specifický pro studii o souhlasu schváleném IRB.
- Pacientovi musí být v době souhlasu alespoň 18 let Adenokarcinom prostaty s onemocněním AJCC klinického stadia T1 až T3b s histologickým hodnocením pomocí biopsie nebo opakováním biopsie během 12 měsíců před registrací. Vysvětlení způsobilosti ke studii a skupiny fáze AJCC naleznete v příloze IV.
- Pacienti musí před léčbou podstoupit diagnostickou MRI prostaty na přístroji Tesla 1,5T až 3T do 6 měsíců před registrací do studie.
- Fokální IPT musí být viditelné na MRI v prostatě a/nebo semenných váčcích a toto MRI musí být získáno do 6 měsíců od plánování CT vyšetření.
- Biopsie dominantní léze se doporučuje, ale není nutná. Pokud byla ultrazvukem řízená sextantová biopsie pozitivní na adenokarcinom prostaty v oblasti intraprostatické léze identifikované MRI, bude to přijatelné a další řízená biopsie zaměřená na MRI identifikované onemocnění nebude nutná.
- Musí být přítomni pacienti s alespoň jedním z následujících vysoce rizikových faktorů: cT3a-T3b NEBO Gleason 9-10 NEBO PSA > 30 NEBO více než 1 vysoce rizikových faktorů: klinické stadium T3, Gleasonovo skóre 8-10 nebo PSA 20 ng/ml nebo vyšší.
- Hemoglobin musí být ≥ 10 g/ml během 4 měsíců před registrací.
- Stav výkonnosti Zubrod musí být 0-1 během 4 měsíců před registrací.
- Pokud má pacientka potenciál produkovat děti, musí být ochotna používat lékařsky přijatelnou antikoncepci během léčby a musí jí být doporučeno ji používat alespoň 1 rok poté. To neplatí, pokud pacient není sexuálně aktivní nebo má vasektomii. Prosím zdokumentujte jako takový.
- Pacienti musí mít možnost zahájit léčbu do 16 týdnů od registrace.
Kritéria vyloučení:
- Onemocnění prostaty T4 na CT, MRI nebo fyzickém vyšetření.
- Pacienti, kteří nemohou podstoupit MRI prostaty.
- Pacienti s větší než 25% změnou objemu prostaty oproti MRI prostaty před léčbou prokazující IPT a plánovanou léčbu MRI. Pacienti v tomto případě musí podstoupit opakované diagnostické MRI na 1,5T až 3,0T Tesla přístroji a IPT musí být stále viditelné.
- IPT, což je více než 75 % objemu prostaty při měření na CT simulaci.
- Důkaz vzdálené metastázy (M1).
- Pacienti s pozitivními uzlinami na zobrazení průřezu.
- Předchozí lokální léčba rakoviny prostaty včetně prostatektomie, hypertermie, vysoce intenzivního fokusovaného ultrazvuku, brachyterapie, radiační terapie zevním paprskem a/nebo kryoterapie.
- Předchozí radiační terapie pánve.
- Žádný předchozí infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, městnavé srdeční selhání nebo konečné stadium renálního onemocnění.
- Aktivní zánětlivé onemocnění střev (divertikulitida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) postihující konečník.
- Oboustranná náhrada kyčelního kloubu
- Předchozí intrapelvická operace. To zahrnuje následující operace: operace močového měchýře, transrektální nebo rektální chirurgie jiná než biopsie prostaty, polypektomie nebo odstranění hemoroidů nebo bandážování
- Předcházející transuretrální resekce prostaty (TURP) nebo laserová ablace pro benigní hyperplazii prostaty (BPH).
- Pacienti, kteří dostávají kontinuální a aktuální antikoagulaci warfarinem sodným (Coumadin), heparinem sodným, klopidogrel bisulfátem (Plavix), dabigatran etexilát mesylátem (Pradaxa), rivaroxabanem (Xarelto), apixabanem (Eliquis), edoxabanem (Savaysa), enoxaparinem sodným (Lovenox) prasugrel (Effient), tikagrelor (Brilinta), aspirin/er dipyridamol (Aggrenox) nebo fondaparinux sodný (Arixtra).
- Pacienti se zadní nebo posterolaterální extrakapsulární extenzí rakoviny prostaty. Pokud je přítomen, musí se vyřešit na diagnostické MRI po 2 až 3 měsících neoadjuvantní androgenní deprivační terapie před zařazením do studie. Definici extrakapsulárního prodloužení naleznete v příloze V
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Alternativní denní půst (ADF)
Účastníci randomizovaní do skupiny ADF se budou střídat mezi dnem krmení ad lib a dnem téměř bez příjmu energie.
Účastníkům bude předepsána základní strava pro krmné dny, která pokryje 110 % jejich odhadovaných potřeb kalorií v rámci fixní distribuce makroživin 50 % CHO, 20 % PRO a 30 % FAT.
V souladu s protokolem krmení ad lib budou předepsány volitelné moduly s podobným obsahem makroživin, z nichž každý poskytne dalších 200 kcal.
V těchto dnech nebude doba jídla omezena.
Ve dnech půstu budou účastníci požádáni, aby spotřebovali 16 uncí. G2 Gatorade (40 kcal) ráno a pak už jen vodu nebo nekalorické nápoje po zbytek dne.
|
Podrobnosti viz rameno ADF
|
|
Aktivní komparátor: Kalorické omezení
Účastníci randomizovaní do skupiny CR budou konzumovat stravu s pevnou energií navrženou tak, aby dosáhla deficitu 500 kcal/den s distribucí makroživin 50 % CHO, 20 % PRO a 30 % FAT.
Načasování jídla a rozdělení kalorií nebude omezeno.
|
Podrobnosti viz rameno CR
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Jaterní triglyceridy od MRS
Časové okno: Základní stav až 8 týdnů
|
K určení změn jaterních triglyceridů pomocí MRS po 4 týdnech ADF (primární výsledek) a po 4 týdnech ad lib diety
|
Základní stav až 8 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny v homeostáze glukózy
Časové okno: Výchozí stav po 4 týdny
|
K určení změn v homeostáze glukózy, jak se měří: Celková a jaterní citlivost na inzulín po OGTT pomocí Matusda indexu
|
Výchozí stav po 4 týdny
|
|
Změny v metabolismu lipidů v celém těle - Inzulinová senzitivita tukové tkáně pomocí AdipoIR a exkurze volných mastných kyselin nalačno a po jídle
Časové okno: Výchozí stav po 4 týdny
|
Stanovení změn v metabolismu lipidů v celém těle a zánětu, jak je měřeno: Senzitivita tukové tkáně na inzulín pomocí AdipoIR a nalačno a postprandiální odchylka volných mastných kyselin.
Adipo-IR index (nalačno, FFA x inzulín.
|
Výchozí stav po 4 týdny
|
|
Bezpečnost ADF – jaterní magnetická rezonanční spektroskopie (MRS)
Časové okno: Výchozí stav po 4 týdny
|
MRS k určení obsahu tuku v játrech a elasticity
|
Výchozí stav po 4 týdny
|
|
Bezpečnost ADF -Fibroscan.
Časové okno: Výchozí stav po 4 týdny
|
Pro měření jaterní steatózy (CAP) a fibrózy (VCTE).
|
Výchozí stav po 4 týdny
|
|
Bezpečnost ADF - krev
Časové okno: Výchozí stav po 4 týdny
|
Stanovit bezpečnost ADF měřenou kompletním metabolickým panelem, glukózou, ketony a volnými mastnými kyselinami
|
Výchozí stav po 4 týdny
|
|
Porovnat změny naměřené tělesné stavby
Časové okno: Základní stav až 8 týdnů
|
Chcete-li porovnat změny tělesné hmotnosti, tělesné složení měřené pomocí: rentgenové absorptiometrie s duální energií (DEXA) včetně hmotnosti
|
Základní stav až 8 týdnů
|
|
Vliv na stravovací návyky
Časové okno: Základní stav až 8 týdnů
|
Dotazník o poruchách přejídání: jednotlivci mohou být rozděleni do tří skupin podle zavedeného snížení skóre závažnosti záchvatovitého přejídání.
Tyto skupiny jsou charakterizovány žádným záchvatovitým přejídáním (skóre ≤ 17), mírným až středním přejídáním (skóre 18 - 26) a závažným záchvatovitým přejídáním (skóre ≥ 27).
|
Základní stav až 8 týdnů
|
|
Kognitivní funkce
Časové okno: Základní stav až 8 týdnů
|
Vliv na kognici a kvalitu života NIH Cognitive Toolbox
|
Základní stav až 8 týdnů
|
|
Snášenlivost stravy
Časové okno: Základní stav až 8 týdnů
|
ADF NAFLD Diet Tolerability Design podle Likertovy stupnice od 1 do 5, přičemž 5 jako silně souhlasí při hodnocení dnů hodování.
|
Základní stav až 8 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: William T Donahoo, MD, University of Florida
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- IRB201701956
- OCR16250 (Jiný identifikátor: University of Florida)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .