RCT de Restrição Calórica vs. Jejum em Dias Alternados na Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
Um estudo controlado randomizado de restrição calórica versus jejum em dias alternados em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica
A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) em pacientes com diabetes (T2DM) está aumentando em prevalência e pode levar à cirrose. A intervenção no estilo de vida com restrição calórica (CR) é a pedra angular do tratamento, mas a remissão é variável. Alternativamente, o IP mostrou que o jejum em dias alternados (ADF) é seguro e bem tolerado em pacientes obesos e pode haver efeitos benéficos adicionais. O objetivo é combinar a experiência do PI com esta nova intervenção e a experiência do Dr. Cusi em NAFLD para explorar os efeitos de ADF vs CR em pacientes com NAFLD e T2DM para testar as seguintes hipóteses:
H1: Em pacientes com NAFLD e T2DM, a intervenção ADF resultará em alterações metabólicas mais favoráveis do que CR:
H1a: Os triglicerídeos hepáticos por MRS diminuirão mais com ADF do que CR (resultado primário) e permanecerão mais baixos após um período de vida livre H1b: Haverá maiores melhorias na homeostase da glicose após ADF vs CR H1c: Haverá maior melhora no metabolismo lipídico após ADF vs CR e alterações no metabolismo da cetona preverão alterações no conteúdo hepático de triglicerídeos H2: ADF terá segurança e tolerabilidade semelhantes e resultará em um grau semelhante de perda de peso em participantes com DHGNA e DM em comparação com CR
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Justificativa:
A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) tem uma prevalência de até 80% em pacientes com DM2 e obesidade e pode levar à esteato-hepatite (NASH) e fibrose, bem como cirrose e carcinoma hepatocelular. Como a NAFLD está associada ao aumento do risco de doença cardiovascular e mortalidade e como a doença hepática induzida pela NAFLD é considerada a indicação mais comum para transplante de fígado na próxima década, as opções de tratamento são desesperadamente necessárias, mas muito poucas estão disponíveis.
A perda de peso com restrição calórica (CR) é o tratamento preferido da NAFLD, no entanto, a manutenção bem-sucedida de uma perda de peso significativa é difícil de alcançar. Além disso, apesar da associação significativa entre o grau de perda de peso e as melhorias na NASH e NAFLD, há uma extensa sobreposição na resposta entre as populações. Isso sugere que pode não ser a perda de peso em geral, mas sim os fundamentos mecanísticos da perda de peso que potencializam os efeitos terapêuticos. Um estudo comparando a restrição dietética de carboidratos versus RC em indivíduos obesos com DHGNA constatou que, apesar da perda de peso semelhante entre os grupos, houve maior redução de triglicerídeos hepáticos com a restrição de carboidratos e essa redução foi altamente correlacionada com as concentrações plasmáticas de cetona. Portanto, embora a perda de peso seja ostensivamente importante, pode haver fatores adicionais além da perda de peso per se, causando as melhorias na NASH. Portanto, ao invés da perda de peso, a redução dos triglicerídeos intra-hepáticos será o objetivo primário desta proposta.
A progressão para NASH e além é em grande parte devido a um espectro de anormalidades metabólicas, incluindo acúmulo de gordura hepática ectópica, resistência à insulina e metabolismo lipídico anormal. Um estudo animal recente mostrou cetogênese atenuada na NASH e sugeriu que a etiologia geral se devia à oxidação ineficiente e eliminação de ácidos graxos livres no fígado. Um paradigma de jejum, ou tempos facilitadores de cetose que poderiam normalizar o metabolismo lipídico, pode ser um dos fatores adicionais além da perda de peso que garante melhorias na NAFLD e na NASH.
O jejum intermitente (IF) é uma intervenção dietética em que a comida é restrita por períodos de tempo variados, incluindo jejum em dias alternados (ADF), onde nenhuma ou muito poucas calorias são dadas por um dia ou mais com alimentação ad lib entre eles. Em modelos animais, o IF demonstrou ter numerosos efeitos benéficos, muitos superiores aos observados com CR. Em um modelo de camundongo de NAFLD, o IF resultou em melhorias na esteatose hepática e na inflamação, juntamente com alterações na expressão gênica, mostrando ativação aumentada da oxidação lipídica e redução da síntese lipídica. Esses benefícios podem ser devidos a "trocar o interruptor metabólico" da utilização de glicose para cetona para as necessidades primárias de energia celular. Os dados estão apenas começando a surgir sobre os efeitos do IF em humanos, e muito poucos estudos se concentraram na produção de cetonas como um mediador de resultados positivos. Não há dados sobre o efeito da ADF na NAFLD.
Objetivos Específicos:
SA1: Para comparar o efeito de ADF vs CR nas alterações metabólicas, incluindo gordura hepática, homeostase da glicose, metabolismo lipídico e inflamação em pacientes com DHGNA e DM2 SA1a: Para determinar alterações nos triglicerídeos hepáticos por MRS após 4 semanas de ADF e após 4 semanas de dieta ad lib SA1b: Para determinar alterações na homeostase da glicose SA1c: Para determinar alterações no metabolismo lipídico e inflamação de todo o corpo SA2: Para determinar a segurança, tolerabilidade e eficácia na perda de peso de ADF vs CR SA2a: Para determinar a segurança de ADF SA2b : Para comparar mudanças no peso corporal, composição corporal, atividade física, funcionamento físico e aptidão física SA2c: Para determinar o efeito nos comportamentos alimentares, fome/saciedade e imagem corporal SA2d: Para determinar o efeito na cognição e qualidade de vida
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- University of Florida
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- O paciente deve fornecer consentimento informado específico do estudo em um consentimento aprovado pelo IRB antes de qualquer procedimento relacionado à pesquisa ou tratamento do estudo.
- O paciente deve ter pelo menos 18 anos no momento do consentimento Adenocarcinoma da próstata com doença AJCC em estágio clínico T1 a T3b com avaliação histológica por biópsia ou repetição da biópsia dentro de 12 meses antes do registro. Consulte o Apêndice IV para obter esclarecimentos sobre a elegibilidade do estudo e o grupo de estágio AJCC.
- Os pacientes devem passar por uma ressonância magnética de diagnóstico pré-tratamento da próstata em uma máquina Tesla de 1,5T a 3T dentro de 6 meses antes do registro no estudo.
- Um IPT focal deve ser visível na ressonância magnética dentro da próstata e/ou vesículas seminais e esta ressonância magnética deve ser obtida dentro de 6 meses após o planejamento da tomografia computadorizada.
- Uma biópsia da lesão dominante é recomendada, mas não obrigatória. Se uma biópsia sextante guiada por ultrassom for positiva para adenocarcinoma prostático na área da lesão intraprostática identificada por RM, isso será aceitável e outra biópsia guiada visando a doença identificada por RM não será necessária.
- Pacientes com pelo menos um dos seguintes fatores de alto risco: cT3a-T3b OU Gleason 9-10 OU PSA > 30 OU mais de 1 fator de alto risco deve estar presente: estágio clínico de T3, escore de Gleason 8-10 ou PSA 20 ng/ml ou superior.
- A hemoglobina deve ser ≥ 10 g/ml dentro de 4 meses antes do registro.
- O status de desempenho do Zubrod deve ser 0-1 dentro de 4 meses antes do registro.
- Se a paciente tiver potencial para engravidar, ela deve estar disposta a usar contracepção clinicamente aceitável durante o tratamento e deve ser aconselhada a usá-la por pelo menos 1 ano depois disso. Isso não é aplicável se o paciente não for sexualmente ativo ou tiver feito uma vasectomia. Por favor, documente como tal.
- Os pacientes devem poder iniciar o tratamento dentro de 16 semanas após o registro.
Critério de exclusão:
- Doença da próstata T4 na TC, RM ou exame físico.
- Pacientes incapazes de se submeter a ressonância magnética da próstata.
- Pacientes com uma alteração superior a 25% no volume da próstata na ressonância magnética pré-tratamento da próstata demonstrando o IPT e a ressonância magnética do planejamento do tratamento. Os pacientes neste caso devem passar por uma ressonância magnética de diagnóstico repetida em uma máquina Tesla de 1,5T a 3,0T e um IPT ainda deve estar visível.
- IPT que é mais de 75% do volume da próstata quando medido na tomografia de simulação.
- Evidência de metástase à distância (M1).
- Pacientes com linfonodos positivos em imagens transversais.
- Tratamento local anterior de câncer de próstata, incluindo prostatectomia, hipertermia, ultrassom focalizado de alta intensidade, braquiterapia, radioterapia externa e/ou crioterapia.
- Radioterapia pélvica prévia.
- Sem infarto do miocárdio prévio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva ou doença renal terminal.
- Doença inflamatória intestinal ativa (diverticulite, doença de Crohn, colite ulcerativa) afetando o reto.
- Substituição bilateral do quadril
- Cirurgia intrapélvica prévia. Isso inclui o seguinte: cirurgia da bexiga, cirurgia transretal ou retal, exceto biópsia da próstata, polipectomia ou remoção ou bandagem de hemorróidas
- Ressecção transuretral prévia da próstata (RTU) ou ablação a laser para hiperplasia prostática benigna (BPH).
- Pacientes recebendo anticoagulação contínua e atual com varfarina sódica (Coumadin), heparina sódica, bissulfato de clopidogrel (Plavix), dabigatrana etexilato mesilato (Pradaxa), rivaroxabana (Xarelto), apixabana (Eliquis), edoxabana (Savaysa), enoxaparina sódica (Lovenox), prasugrel (Effient), ticagrelor (Brilinta), aspirina/er dipiridamol (Aggrenox) ou fondaparinux sódico (Arixtra).
- Pacientes com extensão extracapsular posterior ou póstero-lateral do câncer de próstata. Se estiver presente, deve ser resolvido com ressonância magnética diagnóstica após 2 a 3 meses de terapia neoadjuvante de privação androgênica antes da inscrição. Consulte o Apêndice V para definição de extensão extracapsular
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Jejum diário alternativo (ADF)
Os participantes randomizados para o grupo ADF irão alternar entre um dia de alimentação ad lib e um dia de quase nenhuma ingestão de energia.
Os participantes receberão uma dieta básica para os dias de alimentação que atenda a 110% de suas necessidades calóricas estimadas dentro da distribuição fixa de macronutrientes de 50% CHO, 20% PRO e 30% FAT.
De acordo com o protocolo de alimentação ad lib, serão prescritos módulos opcionais de conteúdo similar de macronutrientes, cada um fornecendo 200 kcal adicionais.
O horário das refeições não será restrito nesses dias.
Nos dias de jejum, os participantes serão solicitados a consumir 16 onças. de G2 Gatorade (40 kcal) pela manhã e depois apenas água ou bebidas não calóricas no resto do dia.
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Consulte o braço do ADF para obter detalhes
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Comparador Ativo: Restrição Calórica
Os participantes randomizados para o grupo CR consumirão uma dieta de energia fixa projetada para produzir um déficit de 500 kcal/d com uma distribuição de macronutrientes de 50% CHO, 20% PRO e 30% FAT.
O horário das refeições e a distribuição calórica não serão restritos.
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Consulte o braço CR para obter detalhes
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Triglicerídeo Hepático por MRS
Prazo: Linha de base até 8 semanas
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Determinar alterações nos triglicerídeos hepáticos por MRS após 4 semanas de ADF (resultado primário) e após 4 semanas de dieta ad lib
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Linha de base até 8 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações na homeostase da glicose
Prazo: Linha de base até 4 semanas
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Para determinar as alterações na homeostase da glicose conforme medido por: Sensibilidade à insulina geral e hepática após OGTT usando o índice de Matusda
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Linha de base até 4 semanas
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Alterações no metabolismo lipídico de todo o corpo - Sensibilidade à insulina do tecido adiposo por AdipoIR e excursão de ácidos graxos livres em jejum e pós-prandial
Prazo: Linha de base até 4 semanas
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Determinar alterações no metabolismo lipídico de todo o corpo e inflamação conforme medido por: Sensibilidade à insulina do tecido adiposo por AdipoIR e excursão de ácidos graxos livres em jejum e pós-prandial.
Índice Adipo-IR (jejum, FFAs x insulina.
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Linha de base até 4 semanas
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Segurança de ADF - Espectroscopia de Ressonância Magnética Hepática (MRS)
Prazo: Linha de base até 4 semanas
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MRS para determinar o teor de gordura hepática e elasticidade
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Linha de base até 4 semanas
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Segurança do ADF -Fibroscan.
Prazo: Linha de base até 4 semanas
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Para medições de esteatose hepática (CAP) e fibrose (VCTE)
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Linha de base até 4 semanas
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Segurança do ADF - sangue
Prazo: Linha de base até 4 semanas
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Para determinar a segurança da ADF medida por painel metabólico completo, glicose, cetonas e ácidos graxos livres
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Linha de base até 4 semanas
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Para comparar as mudanças na composição corporal medidas
Prazo: Linha de base até 8 semanas
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Para comparar mudanças no peso corporal, composição corporal medida por: Absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) para incluir o peso
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Linha de base até 8 semanas
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Efeito nos comportamentos alimentares
Prazo: Linha de base até 8 semanas
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Questionário de Transtorno da Compulsão Alimentar Periódica: os indivíduos podem ser categorizados em três grupos de acordo com as pontuações estabelecidas para a gravidade da compulsão alimentar.
Esses grupos são caracterizados por ausência de compulsão alimentar (escore ≤ 17), compulsão alimentar leve a moderada (escore de 18 a 26) e compulsão alimentar grave (escore ≥ 27)
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Linha de base até 8 semanas
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Função cognitiva
Prazo: Linha de base até 8 semanas
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Efeito na cognição e qualidade de vida NIH Cognitive Toolbox
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Linha de base até 8 semanas
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Tolerabilidade da Dieta
Prazo: Linha de base até 8 semanas
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ADF NAFLD Diet Tolerability um design de escala Likert de 1-5, com 5 tão fortemente de acordo avaliando os dias de festa.
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Linha de base até 8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: William T Donahoo, MD, University of Florida
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IRB201701956
- OCR16250 (Outro identificador: University of Florida)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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