Pembrolizumab con chemioterapia di combinazione nel trattamento di partecipanti con tumori a piccole cellule/neuroendocrini localmente avanzati o metastatici dell'urotelio o della prostata

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a piccole cellule localmente avanzato o metastatico 1) naïve della vescica, dell'uretra o del tratto urinario superiore, o 2) carcinoma prostatico primario a piccole cellule o neuroendocrino sarà arruolato in questo studio.
• La diagnosi istologica di carcinoma a piccole cellule puro o misto o neuroendocrino da parte di un patologo genito-urinario è sufficiente e non è richiesta l'immunoistochimica di conferma.

• La coorte 1 includerà soggetti senza precedente chemioterapia sistemica per carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, con le seguenti eccezioni:

  • È consentita la chemioterapia a base di platino con recidiva > 12 mesi dal completamento della terapia.

• La coorte 2 includerà soggetti senza precedente chemioterapia sistemica per carcinoma prostatico primario a piccole cellule, con le seguenti eccezioni:

  • È consentita la chemioterapia a base di platino con recidiva > 12 mesi dal completamento della terapia.

• La coorte 2 includerà soggetti con precedenti trattamenti per carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), tra cui:

  • È consentita una precedente chemioterapia con altri 2 agenti se sono trascorsi > 6 mesi dall'ultima dose (se la chemioterapia con docetaxel viene utilizzata più di una volta per l'ormone sensibile e per mCRPC sarà considerata 1 terapia).
  • Terapia di deprivazione androgenica in corso con un massimo di 2 manipolazioni ormonali di seconda generazione (ad es. incluso ma non limitato a abiraterone acetato e/o enzalutamide).
  • Trattamento in corso con metastasi ossee (ad es. denosumab o acido zoledronico) è consentito.
  • È consentita una precedente immunoterapia con sipuleucel-T se completata > 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab o 180 giorni dopo la chemioterapia e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) o
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab o 180 giorni dopo la chemioterapia.
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata entro 6 mesi dallo screening. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Inoltre, viene incoraggiata la disponibilità di tessuti freschi congelati. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto d'archivio.
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della data di assegnazione.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Piastrine >= 100.000/uL entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Emoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.

• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min per i partecipanti con creatinina livelli >1,5 x ULN istituzionale entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
• Bilirubina totale =< 1,5 ?ULN o bilirubina diretta =< ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ? ULN entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 ? ULN (=< 5 ? ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) =< 1,5 ? ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Ha una malattia adatta al trattamento locale con intento curativo.
• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco di prova. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137).

• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.

  • Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti a = < grado 1 o al basale. I partecipanti con =< neuropatia di grado 2 possono essere idonei.
  • Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (p. es., FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.

  • Per la Coorte 1, è accettabile una storia di cancro alla prostata identificato incidentalmente a seguito di cistoprostatectomia per cancro alla vescica, a condizione che il PSA sia < 0,2.
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ha grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come acido ribonucleico [RNA] dell'HCV [qualitativo] rilevato) infezione. Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.