Пембролизумаб с комбинированной химиотерапией при лечении участников с местнораспространенным или метастатическим мелкоклеточным/нейроэндокринным раком уротелия или простаты

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз местно-распространенного или метастатического 1) первичного мелкоклеточного рака мочевого пузыря, уретры или верхних мочевых путей или 2) первичного мелкоклеточного или нейроэндокринного рака предстательной железы будет включен в это исследование.
• Достаточно гистологического диагноза чистого или смешанного мелкоклеточного или нейроэндокринного рака, проведенного патологом мочеполовой системы, и подтверждающая иммуногистохимия не требуется.

• Когорта 1 будет включать субъектов, ранее не получавших системную химиотерапию по поводу местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы, со следующими исключениями:

  • Разрешена химиотерапия на основе платины с рецидивом > 12 месяцев после завершения терапии.

• Когорта 2 будет включать субъектов, ранее не получавших системную химиотерапию по поводу первичного мелкоклеточного рака предстательной железы, со следующими исключениями:

  • Разрешена химиотерапия на основе платины с рецидивом > 12 месяцев после завершения терапии.

• Когорта 2 будет включать субъектов, ранее получавших лечение метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы (мКРРПЖ), включая:

  • Предварительная химиотерапия 2 другими препаратами разрешена, если с момента последней дозы прошло > 6 месяцев (если химиотерапия доцетакселом используется более одного раза для гормоночувствительного и мКРРПЖ, это будет считаться 1 терапией).
  • Постоянная андрогенная депривация с применением до 2 гормональных манипуляций второго поколения (например, включая, но не ограничиваясь этим, абиратерона ацетат и/или энзалутамид).
  • Продолжающееся лечение метастазами в кости (например, деносумаб или золедроновая кислота) разрешены.
  • Предварительная иммунотерапия сипулеуцелом-Т разрешена, если она завершена более чем за 4 недели до включения в исследование.
• Участник мужского пола должен дать согласие на использование контрацепции в период лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы пембролизумаба или 180 дней после химиотерапии и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) или
  • WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы пембролизумаба или 180 дней после химиотерапии.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного, в течение 6 месяцев после скрининга. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Кроме того, приветствуется наличие свежезамороженных тканей. Вновь полученные биопсии предпочтительнее архивной ткани.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до даты распределения.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.
• Тромбоциты >= 100 000/мкл в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

  • Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.

• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 30 мл/мин для участника с креатинином уровни >1,5 x ВГН учреждения в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин = < 1,5 ?ВГН или прямой билирубин =< ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 ? ВГН в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 ? ВГН (=< 5 ? ВГН для участников с метастазами в печень) в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5? ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

• Имеет заболевание, подходящее для местного лечения с лечебной целью.
• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы пробного лекарства. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40, CD137).

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения.

  • Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие.
  • Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/опоясывающего лишая (ветряная оспа), желтой лихорадки, бешенства, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.

  • Для когорты 1 рак предстательной железы, случайно выявленный после цистопростатэктомии по поводу рака мочевого пузыря, является приемлемым при условии, что уровень ПСА <0,2.
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты [РНК] [качественный] вируса гепатита С) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Имеет в анамнезе активный туберкулез (бациллы туберкулеза).
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.