Pembrolizumab con quimioterapia combinada en el tratamiento de participantes con cáncer neuroendocrino/de células pequeñas localmente avanzado o metastásico de urotelio o próstata

Criterios de inclusión:

• Se inscribirá en este estudio el diagnóstico histológicamente confirmado de 1) cáncer de vejiga, uretra o tracto urinario superior de células pequeñas ingenuo localmente avanzado o metastásico, o 2) cáncer de próstata neuroendocrino o de células pequeñas primario.
• El diagnóstico histológico de cáncer neuroendocrino o de células pequeñas puro o mixto realizado por un patólogo genitourinario es suficiente y no se requiere inmunohistoquímica de confirmación.

• La cohorte 1 incluirá sujetos sin quimioterapia sistémica previa para el carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado, con las siguientes excepciones:

  • Se permite la quimioterapia basada en platino con recurrencia > 12 meses desde la finalización de la terapia.

• La cohorte 2 incluirá sujetos sin quimioterapia sistémica previa para el cáncer primario de próstata de células pequeñas, con las siguientes excepciones:

  • Se permite la quimioterapia basada en platino con recurrencia > 12 meses desde la finalización de la terapia.

• La cohorte 2 incluirá sujetos con tratamientos previos para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), que incluyen:

  • Se permite la quimioterapia previa con otros 2 agentes si transcurrieron > 6 meses desde la última dosis (si la quimioterapia con docetaxel se usa más de una vez para el CPRCm sensible a las hormonas y se considerará 1 terapia).
  • Terapia continua de privación de andrógenos con hasta 2 manipulaciones hormonales de segunda generación (p. incluidos, entre otros, acetato de abiraterona y/o enzalutamida).
  • Tratamiento en curso para metástasis óseas (p. denosumab o ácido zoledrónico) está permitido.
  • Se permite la inmunoterapia previa con sipuleucel-T si se completó > 4 semanas antes de la inscripción en el ensayo.
• Un participante masculino debe aceptar usar anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis de pembrolizumab o 180 días después de la quimioterapia y abstenerse de donar esperma durante este período.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) o
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis de pembrolizumab o 180 días después de la quimioterapia.
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente dentro de los 6 meses posteriores a la selección. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Además, se recomienda la disponibilidad de tejido fresco congelado. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido de archivo.
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de asignación.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Plaquetas >= 100 000/uL dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

• Hemoglobina >= 9,0 g/dl o >= 5,6 mmol/l en los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.

• Creatinina =< 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 30 ml/min para participantes con creatinina niveles >1,5 x ULN institucional dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional.
• Bilirrubina total =< 1,5 ?LSN o bilirrubina directa =< LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 ? ULN dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 ? LSN (=< 5 ? ULN para participantes con metástasis hepáticas) dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) =< 1,5 ? ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tiene enfermedad apta para tratamiento local con intención curativa.
• Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento de prueba. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. CTLA-4, OX-40, CD137).

• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

  • Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias anteriores hasta =< grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía =< grado 2 pueden ser elegibles.
  • Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.

  • Para la Cohorte 1, un historial de cáncer de próstata que se identificó incidentalmente después de una cistoprostatectomía por cáncer de vejiga es aceptable siempre que el PSA sea < 0,2.
• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como infección por ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (bacillus tuberculosis).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de alguna afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el sujeto. participar, a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.