Pembrolizumab med kombinationskemoterapi til behandling af deltagere med lokalt avanceret eller metastatisk småcellet/neuroendokrin kræft i urothelium eller prostata

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden eller metastatisk 1) naiv småcellet cancer i blæren, urinrøret eller de øvre urinveje eller 2) primær småcellet eller neuroendokrin prostatacancer vil blive inkluderet i denne undersøgelse.
• Histologisk diagnose af ren eller blandet småcellet eller neuroendokrin cancer af en genitourinær patolog er tilstrækkelig, og bekræftende immunhistokemi er ikke påkrævet.

• Kohorte 1 vil omfatte forsøgspersoner uden forudgående systemisk kemoterapi for lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom, med følgende undtagelse(r):

  • Platinbaseret kemoterapi med recidiv > 12 måneder efter afslutning af behandlingen er tilladt.

• Kohorte 2 vil omfatte forsøgspersoner uden tidligere systemisk kemoterapi for primær småcellet prostatacancer, med følgende undtagelse(r):

  • Platinbaseret kemoterapi med recidiv > 12 måneder efter afslutning af behandlingen er tilladt.

• Kohorte 2 vil omfatte forsøgspersoner med tidligere behandlinger for metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), herunder:

  • Forudgående kemoterapi med 2 andre midler er tilladt, hvis der er gået > 6 måneder fra sidste dosis (hvis docetaxel kemoterapi anvendes mere end én gang til hormonfølsomme og til mCRPC vil det blive betragtet som 1 behandling).
  • Igangværende androgen-deprivationsterapi med op til 2 andengenerations hormonmanipulationer (f.eks. inklusive men ikke begrænset til abirateronacetat og/eller enzalutamid).
  • Løbende behandling med for knoglemetastaser (f.eks. denosumab eller zoledronsyre) er tilladt.
  • Forudgående immunterapi med sipuleucel-T er tilladt, hvis den er afsluttet > 4 uger før forsøgsindskrivning.
• En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis pembrolizumab eller 180 dage efter kemoterapi og afstå fra at donere sæd i denne periode.

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) eller
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis pembrolizumab eller 180 dage efter kemoterapi.
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
• Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet inden for 6 måneder efter screening. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Derudover tilskyndes tilgængeligheden af ​​frisk frosset væv. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkivvæv.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 7 dage før tildelingsdatoen.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Blodplader >= 100 000/uL inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

  • Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min for deltager med kreatinin niveauer >1,5 x institutionel ULN inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

  • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard.
• Total bilirubin =< 1,5 ?ULN eller direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 ? ULN inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 ? ULN (=< 5 ? ULN for deltagere med levermetastaser) inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 ? ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia inden for 10 dage før starten af ​​studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Har sygdom egnet til lokal behandling med helbredende hensigt.
• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af prøvemedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f. CTLA-4, OX-40, CD137).

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før første dosis af forsøgsbehandling.

  • Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Deltagere med =< grad 2 neuropati kan være berettigede.
  • Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette?Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  • Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

  • For kohorte 1 er en anamnese med prostatacancer, der blev identificeret tilfældigt efter cystoprostatektomi for blærekræft, acceptabel, forudsat at PSA er < 0,2.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV).
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har en kendt historie med aktiv TB (bacillus tuberculosis).
• Har en historie eller aktuelle beviser for en tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse. deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.