Pembrolizumab s kombinovanou chemoterapií při léčbě účastníků s lokálně pokročilým nebo metastatickým malobuněčným/neuroendokrinním karcinomem urotelu nebo prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie bude zahrnuta histologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilého nebo metastatického 1) naivního malobuněčného karcinomu močového měchýře, močové trubice nebo horních močových cest nebo 2) primárního malobuněčného nebo neuroendokrinního karcinomu prostaty.
• Postačuje histologická diagnostika čistého nebo smíšeného malobuněčného nebo neuroendokrinního karcinomu genitourinárním patologem a není nutná konfirmační imunohistochemie.

• Kohorta 1 bude zahrnovat subjekty bez předchozí systémové chemoterapie pro lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom, s následujícími výjimkami:

  • Je povolena chemoterapie na bázi platiny s recidivou > 12 měsíců od dokončení terapie.

• Kohorta 2 bude zahrnovat subjekty bez předchozí systémové chemoterapie primárního malobuněčného karcinomu prostaty, s následujícími výjimkami:

  • Je povolena chemoterapie na bázi platiny s recidivou > 12 měsíců od dokončení terapie.

• Kohorta 2 bude zahrnovat subjekty s předchozí léčbou metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC), včetně:

  • Předchozí chemoterapie 2 dalšími látkami je povolena, pokud od poslední dávky uplynulo > 6 měsíců (pokud je chemoterapie docetaxelem použita více než jednou pro hormonálně senzitivní léčbu a pro mCRPC, bude považována za 1 terapii).
  • Probíhající androgenní deprivační terapie s až 2 hormonálními manipulacemi druhé generace (např. včetně, aniž by byl výčet omezující, abirateron acetát a/nebo enzalutamid).
  • Pokračující léčba kostních metastáz (např. denosumab nebo kyselina zoledronová) je povolen.
  • Předchozí imunoterapie sipuleucelem-T je povolena, pokud byla dokončena > 4 týdny před zařazením do studie.
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu nebo 180 dnů po chemoterapii a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Ne žena ve fertilním věku (WOCBP) resp
  • WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu nebo 180 dnů po chemoterapii.
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena do 6 měsíců od screeningu. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Kromě toho je podporována dostupnost čerstvé zmrazené tkáně. Nově získané biopsie jsou preferovány před archivní tkání.
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem přidělení.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul během 10 dnů před zahájením studijní léčby.
• Krevní destičky >= 100 000/ul během 10 dnů před zahájením studijní léčby.

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l během 10 dnů před zahájením studijní léčby.

  • Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 30 ml/min pro účastníka s kreatininem úrovně > 1,5 x ústavní ULN během 10 dnů před zahájením studijní léčby.

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.
• Celkový bilirubin =< 1,5 ?ULN nebo přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5? ULN do 10 dnů před zahájením studijní léčby.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5? ULN (=< 5? ULN pro účastníky s metastázami v játrech) do 10 dnů před zahájením studijní léčby.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) =< 1,5? ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií během 10 dnů před zahájením studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Má onemocnění vhodné pro lokální léčbu s léčebným záměrem.
• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před podáním první dávky zkušebního léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• byl v minulosti léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137).

• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby.

  • Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií 2. stupně =<.
  • Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette™ Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.

  • Pro kohortu 1 je anamnéza karcinomu prostaty, která byla náhodně identifikována po cystoprostatektomii pro karcinom močového měchýře, přijatelná za předpokladu, že PSA je < 0,2.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
• Má těžkou přecitlivělost (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] je detekována). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (bacillus tuberculosis).
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu, aby účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.