Pembrolizumabe com quimioterapia combinada no tratamento de participantes com câncer de urotélio ou próstata localmente avançado ou metastático de pequenas células/neuroendócrino

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de 1) câncer de pequenas células localmente avançado ou metastático naive da bexiga, uretra ou trato urinário superior, ou 2) câncer primário de pequenas células ou neuroendócrino da próstata serão incluídos neste estudo.
• O diagnóstico histológico de células pequenas puras ou mistas ou câncer neuroendócrino por um patologista geniturinário é suficiente e imuno-histoquímica confirmatória não é necessária.

• A Coorte 1 incluirá indivíduos sem quimioterapia sistêmica anterior para carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, com a(s) seguinte(s) exceção(s):

  • Quimioterapia à base de platina com recorrência > 12 meses após o término da terapia é permitida.

• A Coorte 2 incluirá indivíduos sem quimioterapia sistêmica anterior para câncer primário de próstata de pequenas células, com a(s) seguinte(s) exceção(s):

  • Quimioterapia à base de platina com recorrência > 12 meses após o término da terapia é permitida.

• A Coorte 2 incluirá indivíduos com tratamentos anteriores para câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), incluindo:

  • A quimioterapia prévia com 2 outros agentes é permitida se > 6 meses se passaram desde a última dose (se a quimioterapia com docetaxel for usada mais de uma vez para sensível a hormônio e para mCRPC, será considerada 1 terapia).
  • Terapia de privação androgênica contínua com até 2 manipulações hormonais de segunda geração (por exemplo, incluindo mas não limitado a acetato de abiraterona e/ou enzalutamida).
  • Tratamento contínuo para metástase óssea (p. denosumabe ou ácido zoledrônico) é permitido.
  • A imunoterapia prévia com sipuleucel-T é permitida se concluída > 4 semanas antes da inscrição no estudo.
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar métodos contraceptivos durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose de pembrolizumabe ou 180 dias após a quimioterapia e abster-se de doar esperma durante este período.

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) ou
  • Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose de pembrolizumabe ou 180 dias após a quimioterapia.
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
• Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente dentro de 6 meses após a triagem. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. Além disso, a disponibilidade de tecido fresco congelado é incentivada. Biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido de arquivo.
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de alocação.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Plaquetas >= 100 000/uL dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

  • Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min para participante com creatinina níveis >1,5 x LSN institucional dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
• Bilirrubina total =< 1,5 ?ULN ou bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 ? LSN dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 ? LSN (=< 5 ? LSN para participantes com metástases hepáticas) dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) =< 1,5 ? ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Tem doença adequada para tratamento local com intenção curativa.
• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do medicamento experimental. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137).

• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental.

  • Observação: Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia =< grau 2 podem ser elegíveis.
  • Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (=< 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

  • Para a Coorte 1, uma história de câncer de próstata que foi identificada acidentalmente após cistoprostatectomia para câncer de bexiga é aceitável, desde que o PSA seja < 0,2.
• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Apresenta hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] HCV detectado). Observação: nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (bacilo da tuberculose).
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito para participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.