Pembrolizumab kombinált kemoterápiával a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus kissejtes/neuroendokrin urothel- vagy prosztatarákban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus 1) naiv húgyhólyag-, húgycső- vagy felső húgyúti kissejtes rák, vagy 2) primer kissejtes vagy neuroendokrin prosztatarák szövettanilag megerősített diagnózisa szerepel ebbe a vizsgálatba.
• A tiszta vagy kevert kissejtes vagy neuroendokrin rák urogenitális patológus általi szövettani diagnózisa elegendő, és nem szükséges megerősítő immunhisztokémia.

• Az 1. kohorszba olyan alanyok tartoznak, akik nem részesültek előzetesen szisztémás kemoterápiában lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinóma miatt, a következő kivétel(ek)től eltekintve:

  • A platina alapú kemoterápia megengedett, ha a terápia befejezése után több mint 12 hónapig kiújul.

• A 2. kohorszba azok az alanyok tartoznak, akik előzetesen nem részesültek szisztémás kemoterápiában primer kissejtes prosztatarák miatt, a következő kivételekkel:

  • A platina alapú kemoterápia megengedett, ha a terápia befejezése után több mint 12 hónapig kiújul.

• A 2. kohorszba olyan alanyok tartoznak, akik korábban metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC) miatt kezeltek, beleértve:

  • Korábbi kemoterápia 2 másik szerrel megengedett, ha az utolsó adagtól számított 6 hónapnál hosszabb idő telt el (ha a docetaxel kemoterápiát egynél többször alkalmazzák hormonérzékeny és mCRPC esetén, az 1 kezelésnek minősül).
  • Folyamatos androgén deprivációs terápia akár 2 második generációs hormonális manipulációval (pl. beleértve, de nem kizárólagosan az abirateron-acetátot és/vagy az enzalutamidot).
  • Folyamatos csontáttét-kezelés (pl. denosumab vagy zoledronsav) megengedett.
  • A sipuleucel-T-vel végzett korábbi immunterápia megengedett, ha azt a vizsgálatba való belépés előtt több mint 4 héttel befejezték.
• A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig az utolsó pembrolizumab adag beadása után vagy 180 napig a kemoterápia után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.

• Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) ill
  • WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig az utolsó pembrolizumab adag után vagy 180 napig a kemoterápia után.
• A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
• A szűrést követő 6 hónapon belül archivált tumorszövetmintát vagy újonnan nyert mag- vagy excisiós biopsziát nyújtottak be korábban nem besugárzott tumorsérülésről. A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben. Ezenkívül ösztönzik a frissen fagyasztott szövetek rendelkezésre állását. Az újonnan kapott biopsziákat előnyben részesítik az archív szövetekkel szemben.
• A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését a kiosztás dátumát megelőző 7 napon belül el kell végezni.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 10 napon belül.
• Thrombocytaszám >= 100 000/uL a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül.

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 10 napon belül.

  • Az eritropoetin-függőség és a vörösvértest-transzfúzió (pRBC) nélkül az elmúlt 2 héten belül meg kell felelni a kritériumoknak.

• Kreatinin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) >= 30 ml/perc kreatininszintű résztvevő esetén az intézményi ULN 1,5-szerese a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 10 napon belül.

  • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.
• Összes bilirubin =< 1,5 ?ULN vagy direkt bilirubin =< ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubinszint > 1,5? 10 napon belül a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5? ULN (=< 5? májmetasztázisban szenvedő résztvevők esetében) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül.
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) =< 1,5? ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns terápiában részesül mindaddig, amíg a PT vagy az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegsége van, amely helyi gyógyító célú kezelésre alkalmas.
• Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a próbagyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra irányított szerrel (pl. CTLA-4, OX-40, CD137).

• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, a próbakezelés első adagját megelőző 4 héten belül.

  • Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből =< 1. fokozatig vagy kiindulási állapotig. Azok a résztvevők, akiknél =< 2. fokozatú neuropátia áll fenn, jogosultak lehetnek.
  • Megjegyzés: Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (=< 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette?Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.

  • Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.

• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva.

  • Az 1. kohorsz esetében elfogadható a húgyhólyagrák miatt elvégzett cisztoprosztatektómia után véletlenül azonosított prosztatarák előfordulása, feltéve, hogy a PSA < 0,2.
• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Súlyos (>= 3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) kórtörténete.
• Ismert hepatitis B-fertőzés (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (a HCV ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatása) kórtörténetében szerepel. Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• Ismert aktív tbc-je (bacillus tuberculosis).
• Anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai vannak bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét. a kezelő vizsgáló véleménye szerint részt venni.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.