Marizomib per ependimoma ricorrente di basso grado e anaplastico sovratentoriale, infratentoriale e del midollo spinale

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Idoneità alla fase 1 (coorte 1 e 2)

Coorte 1

• Istologicamente confermato dal National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology intra-cranial or spinal V-Rel Avian Reticuloendotheliosis Viral Oncogene Homolog A (RELA)- ependimoma di fusione di grado I, II o III.
• Ha ricevuto due o meno regimi chemioterapici precedenti

Coorte 2

• Ependimoma con fusione RELA intracraniale o spinale confermato istologicamente dal Laboratorio di Patologia dell'NCI di grado I, II o III.

• Ha ricevuto più di due precedenti regimi chemioterapici

  • Idoneità alla fase 2 (coorti 3 e 4)

Coorte 3

• Ependimoma intracraniale o spinale senza fusione RELA di grado I, II o III confermato istologicamente dal Laboratorio di Patologia dell'NCI.
• Ha ricevuto due o meno regimi chemioterapici precedenti

Coorte 4

• Ependimoma intracraniale o spinale senza fusione RELA di grado I, II o III confermato istologicamente dal Laboratorio di Patologia dell'NCI.

• Ha ricevuto più di due precedenti regimi chemioterapici.

  • I pazienti devono avere evidenza di progressione tumorale.
  • I pazienti devono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia.
  • I pazienti devono avere un'età maggiore o uguale a 18 anni. Attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di marizomib in pazienti di età < 18 anni; pertanto, solo gli adulti sono inclusi in questo studio. I pazienti di età < 18 anni saranno idonei per futuri studi pediatrici.
  • I pazienti devono avere un Karnofsky performance status maggiore o uguale a 60.
  • I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
  • leucociti: maggiore o uguale a 3.000/microlitri
  • conta assoluta dei neutrofili: maggiore o uguale a 1.500/microlitri
  • piastrine: maggiore o uguale a 100.000/microlitri
  • emoglobina: maggiore o uguale a 10 gm/dL (può essere raggiunta mediante trasfusione)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT): minore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma
  • Bilirubina:
  • Creatinina fino a 1,5 volte i limiti istituzionali superiori OPPURE velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) entro i valori normali come previsto dall'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (maggiore o uguale a 60 mL/min/1,73 m(2) .
  • Proteine ​​urinarie negative o concentrazione di proteine ​​urinarie inferiore o uguale a 60 mg/dL
  • Gli effetti del marizomib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di la droga. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  • Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Trattamento antitumorale entro il periodo di tempo designato prima dell'arruolamento, tra cui:

  • intervento chirurgico entro 14 giorni
  • biopsia con ago o nucleo entro 7 giorni
  • precedente terapia citotossica entro 28 giorni,
  • vincristina entro 14 giorni
  • nitrosouree entro 42 giorni,
  • somministrazione di procarbazina entro 21 giorni
  • agenti non citotossici, ad esempio interferone, tamoxifene, talidomide, acido cis-retinoico (il radiosensibilizzante non conta) entro 7 giorni; Avastin entro 21 giorni. Eventuali domande relative alla definizione di agenti non citotossici devono essere indirizzate al ricercatore principale dell'NCI.
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Storia di qualsiasi altro tumore (eccetto il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice), a meno che il paziente non sia in remissione completa e non abbia più alcuna terapia per quella malattia per un minimo di 3 anni.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a marizomib.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg).
• Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Insufficienza cardiaca di grado II della New York Heart Association (NYHA) o superiore o storia di ricovero per diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia di infarto del miocardio o angina instabile entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT (QT)/intervallo QT corretto (QTc) (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >480 millisecondi (ms) (grado 1 CTCAE) utilizzando la correzione QT di Frederica

formula.

• Una storia di ulteriori fattori di rischio per Torsades de Pointes (TdP) (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
• Uso corrente di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il potenziale di marizomib per effetti teratogeni o abortivi non è noto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con marizomib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con marizomib.
• Pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione per il trattamento del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o un trattamento antivirale attivo per l'infezione da epatite A, B o C. La terapia antivirale, se combinata con marizomib, rappresenta un potenziale per interazioni farmacocinetiche. Marizomib aumenta anche l'immunosoppressione, esponendo i pazienti a un rischio maggiore di contrarre infezioni letali. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Criteri di inclusione per la coorte di gravidanza (P)

Poiché il produttore del farmaco desidera studiare l'effetto della terapia in studio sulla gravidanza e poiché le informazioni richieste non possono essere raccolte a meno che un soggetto non sia arruolato in base alla sentenza dell'OGC, se necessario possono essere arruolati i seguenti gruppi aggiuntivi di soggetti.

-Un bambino il cui genitore (maschio o femmina) è/era un partecipante attivo allo studio in qualsiasi momento durante la gestazione del bambino. Per partecipante attivo si intende chi ha ricevuto almeno una dose della terapia in studio nei 6 mesi successivi all'ultima dose della terapia in studio.

O

• Una donna incinta di un bambino il cui padre è/era un partecipante attivo allo studio in qualsiasi momento durante la gestazione del bambino. Il padre deve aver ricevuto almeno una dose della terapia in studio. Per partecipante attivo si intende chi ha ricevuto almeno una dose della terapia in studio nei 6 mesi successivi all'ultima dose della terapia in studio.
• La donna incinta deve avere almeno 18 anni e deve avere la capacità di fornire il consenso informato.