Tisagenlecleucel nel linfoma primitivo del sistema nervoso centrale

Criterio di inclusione:

Linfoma primitivo del SNC in pazienti anziani ad alto rischio

• Nuova diagnosi di linfoma primitivo del SNC.
• Firmare volontariamente il/i modulo/i di consenso informato
• ≥60 anni di età al momento della firma del consenso informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2

• Hanno fallito o non sono in grado di tollerare la terapia definitiva a base di metotrexato come definito da:

  • Grado 3+ AKI e/o transaminite che impediscono l'esposizione ripetuta al trattamento e/o,

  • Mancato raggiungimento di una risposta completa (secondo IPCG) dopo due cicli di terapia di prima linea,

    --- Le terapie definitive di prima linea devono includere una terapia a base di metotrexato ad alte dosi, ma possono includere anche temozolomide, citarabina ad alte dosi, pemetrexed, lenalidomide, ibrutinib e rituximab.

  • L'irradiazione dell'intero cervello, la monoterapia con lenalidomide e la monoterapia con ibrutinib sono considerate terapia di prima linea se il paziente non era idoneo alla chemioterapia a base di metotrexato al momento del trattamento iniziale, ma ora soddisfa i criteri di ammissibilità dello studio.
• Adeguata conta linfocitaria assoluta (ALC > 500 cellule/ul) entro una settimana dall'aferesi.
• Adeguata funzione del midollo osseo definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000 cellule/mm3 senza supporto del fattore di crescita e conta piastrinica non trasfusa > 50.000 mm3 entro 7 giorni.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >40%
• Funzionalità epatica adeguata definita da aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) <2,5 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina diretta <1,5 × ULN
• Funzionalità renale adeguata definita dalla clearance della creatinina > 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) <1,5 × ULN, a meno che non si utilizzi una dose stabile di anticoagulante per un evento tromboembolico.
• Gli effetti delle cellule T tisagenlecleucel sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima della leucaferesi per almeno 1 anno dopo l'infusione di tisagenlecleucel e fino a CAR T le cellule non sono più presenti da qPCR su due test consecutivi. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Anche gli uomini con partner in età fertile trattati o arruolati in questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima della leucaferesi e fino a 4 mesi dopo la somministrazione di cellule T tisagenlecleucel.
• Capacità e disponibilità a rispettare il programma della visita di studio e tutti i requisiti del protocollo

Linfoma primitivo del SNC recidivato/refrattario

• Diagnosi di PCNSL recidivante/refrattario che ha ricevuto almeno una linea precedente di terapia diretta al SNC.
• Firmare volontariamente il/i modulo/i di consenso informato
• ≥18 anni di età al momento della firma del consenso informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Adeguata conta linfocitaria assoluta (ALC > 500 cellule/ul) entro una settimana dall'aferesi.
• Adeguata funzione del midollo osseo definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1000 cellule/mm3 senza supporto del fattore di crescita, conta piastrinica non trasfusa >50.000 mm3 ed emoglobina non trasfusa >9 g/dL.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >40%
• Funzionalità epatica adeguata definita da aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) <2,5 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina diretta <1,5 × ULN
• Funzionalità renale adeguata definita dalla clearance della creatinina > 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) <1,5 × ULN, a meno che non si utilizzi una dose stabile di anticoagulante per un evento tromboembolico.
• Gli effetti delle cellule T tisagenlecleucel sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima della leucaferesi per almeno 1 anno dopo l'infusione di tisagenlecleucel e fino a CAR T le cellule non sono più presenti da qPCR su due test consecutivi. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Anche gli uomini con partner in età fertile trattati o arruolati in questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima della leucaferesi e fino a 4 mesi dopo la somministrazione di cellule T tisagenlecleucel.
• Capacità e disponibilità a rispettare il programma della visita di studio e tutti i requisiti del protocollo

Criteri di inclusione per linfodeplezione/infusione cellulare:

• Nessuna infezione batterica, virale o fungina attiva, incontrollata, sistemica.
• Funzionalità renale adeguata definita dalla clearance della creatinina > 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con qualsiasi terapia cellulare sperimentale.
• Trattamento in corso con immunosoppressori cronici (ad esempio, ciclosporina). Gli steroidi sistemici sono consentiti fino a una dose di desametasone 4 mg al giorno o equivalente.
• Immunosoppressione sistemica in corso per GVH acuta e/o cronica a seguito di precedente trapianto di midollo osseo allogenico.
• Condizione o malattia co-morbosa significativa che, a giudizio del ricercatore principale, esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo o interferirebbe con lo studio; gli esempi includono, ma non sono limitati a, malattia epatica cirrotica, sepsi e/o lesioni traumatiche significative recenti.
• Infezione batterica, virale o fungina attiva, incontrollata, sistemica.
• Infezione attiva da epatite B o epatite C.
• Infezione da HIV.
• Soggetti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV o cardiomiopatia non ischemica.
• Soggetti con seconde neoplasie se la seconda neoplasia ha richiesto terapia negli ultimi 3 anni o non è in completa remissione; le eccezioni a questo criterio includono il carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico trattato con successo o il cancro alla prostata che non richiede terapia diversa dalla terapia ormonale.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Vaccini con virus vivi entro 2 settimane prima dell'inizio pianificato della chemioterapia linfodepletiva.