PRO-MERIT (immunoterapia dell'RNA messaggero del cancro alla prostata) (PRO-MERIT)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono essere di sesso maschile e di età ≥18 anni.
• I pazienti devono avere un adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente.
• I pazienti devono avere un punteggio ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) pari a 0 o 1.

Criteri di inclusione chiave specifici per i pazienti affetti da mCRPC (Parte 1 e Parte 2 Armi 1A e 1B):

• I pazienti devono avere una mCRPC confermata istologicamente ed essere progrediti dopo almeno 2 ma non più di 3 linee di terapia sistemica di prolungamento della vita (ad esempio, abiraterone o enzalutamide, docetaxel, cabazitaxel) o non possono tollerare o hanno rifiutato nessuna di queste terapie. Queste linee di terapia includono terapie che prolungano la vita somministrate nel contesto metastatico sensibile agli ormoni.
• Precedente castrazione chirurgica o chimica con testosterone sierico
• I pazienti devono aver documentato la progressione della mCRPC entro 6 mesi prima dello screening (presupponendo che non vi siano stati successivi cambiamenti nei trattamenti), come determinato dallo sperimentatore.
• I pazienti devono accettare di fornire un campione tumorale archiviato pre-trattamento fissato in formalina e incluso in paraffina, se disponibile.

Criteri di inclusione chiave specifici per i pazienti con LPC di nuova diagnosi (Parte 2, bracci 2 e 3):

• Pazienti naïve al trattamento con LPC (cioè N0, M0). Secondo i livelli di rischio delle linee guida dell'Associazione europea di urologia sul cancro alla prostata (2018) e in linea con la rete nazionale statunitense per il cancro (NCCN 2020), i pazienti devono avere almeno 1 dei seguenti:

  1. PSA >20 ng/mL o
  2. Punteggio di Gleason >7 o
  3. Stadio localizzato ≥cT2c, N0, M0 in base alla classificazione di tumore, linfonodo, metastasi.
• Pazienti che intendono sottoporsi e sono idonei per una prostatectomia radicale.
• I pazienti devono accettare di fornire campioni di tumore dalla biopsia diagnostica pre-trattamento e dalla chirurgia post-trattamento pianificata.

Principali criteri di esclusione per tutti i pazienti:

Condizioni mediche

• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata.
• Pazienti con anamnesi nota o tumore maligno in corso diverso dalla diagnosi di inclusione. Nota: le eccezioni sono i pazienti con tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte, che sono stati adeguatamente trattati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non invasivo non invasivo, carcinoma superficiale della vescica non invasivo e qualsiasi tumore con può essere inclusa una risposta completa (CR) che è durata più di 2 anni.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore (ad esempio, che richiede anestesia generale) entro 4 settimane prima dello screening, o non si sono completamente ripresi dall'intervento chirurgico, o hanno un intervento chirurgico pianificato durante il periodo di partecipazione allo studio, ad eccezione della prostatectomia radicale pianificata per i pazienti nella Parte 2 Armi 2 e 3.

• Pazienti che hanno una storia nota di uno dei seguenti:

  1. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 o 2
  2. Epatite B (portatrice o infezione attiva)
  3. Epatite C (a meno che non sia considerata curata 5 anni dopo la terapia antivirale curativa)

• Pazienti che hanno ricevuto o attualmente ricevono la seguente terapia/trattamento:

  1. Trattamento cronico con corticosteroidi immunosoppressivi sistemici (prednisone > 5 mg al giorno per via orale [PO] o IV, o equivalente) durante lo studio. Nota: la terapia sostitutiva (ad es. terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
  2. Precedente trattamento con altri agenti immunomodulanti che era (a) entro meno di 4 settimane (28 giorni) o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose di cemiplimab, o (b) associato a eventi avversi immuno-mediati che erano di Grado ≥1 nei 90 giorni precedenti la prima dose di cemiplimab, o (c) associati a tossicità che ha portato alla sospensione dell'agente immunomodulante.
  3. Precedente trattamento con altri agenti immunomodulanti per qualsiasi malattia non cancerosa entro 4 settimane o 5 emivite dell'agente (qualunque sia più lungo) prima della prima dose di IMP.
  4. Precedente trattamento con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose di IMP e durante il trattamento con IMP.
  5. Precedente trattamento con un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) entro 4 settimane o 5 emivite dell'agente (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose pianificata di IMP.
  6. Antibiotici terapeutici PO o IV entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Nota: possono essere arruolati pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva).
  7. Uso concomitante di prodotti a base di erbe che possono ridurre i livelli di PSA (ad esempio, saw palmetto).

Criteri chiave specifici di esclusione per i pazienti affetti da mCRPC (Parte 1 e Parte 2, bracci 1A e 1B):

Condizioni mediche escluse

• Pazienti con tossicità da precedenti terapie antitumorali che non si sono risolte ai livelli basali o al Grado ≤1 secondo il National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 ad eccezione di alopecia, anoressia, vitiligine, affaticamento, ipertiroidismo, ipotiroidismo e neuropatia periferica. Anoressia, ipertiroidismo, ipotiroidismo e neuropatia periferica devono essere guariti al Grado ≤2.

• Pazienti con metastasi cerebrali clinicamente attive.

  1. Possono essere inclusi pazienti con una storia di tumori cerebrali metastatici o meningei sintomatici, se la fine della terapia definitiva è > 3 mesi prima della prima dose di BNT112 e i pazienti non hanno evidenza clinica o radiologica di crescita tumorale.
  2. I pazienti con metastasi cerebrali non devono essere sottoposti a terapia con corticosteroidi acuta o cronica o a riduzione graduale degli steroidi.
  3. I pazienti con sintomi del sistema nervoso centrale devono sottoporsi a una tomografia computerizzata (TC) o a una risonanza magnetica (MRI) del cervello per escludere metastasi cerebrali nuove o progressive. La metastasi del midollo spinale è accettabile. Tuttavia, i pazienti con compressione del midollo spinale devono essere esclusi.

Escluse terapie antitumorali precedenti o concomitanti

• Pazienti che hanno ricevuto o attualmente ricevono la seguente terapia/agente antitumorale:

  1. - Precedente radioterapia con intento curativo entro 14 giorni prima della prima dose di IMP. Nota: è consentita la radioterapia palliativa.
  2. Precedente trattamento con un agente antitumorale (entro 4 settimane o per terapie sistemiche dopo almeno 5 emivite del farmaco [qualunque sia più lungo] prima della prima dose di IMP). Nota: è consentito un precedente trattamento con terapia di riassorbimento osseo, come bifosfonati (ad es. pamidronato, acido zoledronico, ecc.) e denosumab, presupponendo che i pazienti abbiano assunto dosi stabili per ≥4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.
  3. Trattamento precedente con agenti immunomodulanti antitumorali, come bloccanti del recettore della morte programmata-1 PD-1, ligando 1 della morte cellulare programmata 1 (PD-L1), membro della superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale 9 (TNRSF9, 4-1BB, CD137) , OX-40, vaccini terapeutici, trattamenti con citochine o qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della prima dose di IMP.