Abemaciclib e letrozolo per il trattamento del cancro dell'endometrio

Criterio di inclusione:

1. La paziente deve avere un carcinoma endometriale avanzato (FIGO 2014 Stadio III o IV), persistente o ricorrente, che non è probabilmente curabile mediante chirurgia o radioterapia. È richiesta la conferma istologica della malattia ricorrente. Per i casi di malattia persistente, è richiesta la conferma istologica della malattia primaria con evidenza radiologica di progressione.

2. I pazienti devono avere un'istologia endometrioide (tutti i gradi consentiti) basata su isterectomia o campione bioptico (lo stato del recettore ormonale non è richiesto per l'arruolamento).

   I siti sono tenuti a riportare i risultati dei precedenti test di stato MMR, MSI e ER/PR in Medidata Rave, se disponibili.

3. Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile. La malattia misurabile è definita da RECIST versione 1.1. La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare). Ogni lesione deve essere maggiore o uguale a 10 mm quando misurata mediante TC, risonanza magnetica o misurazione con calibro mediante esame clinico; o maggiore o uguale a 20 mm se misurato mediante radiografia del torace. I linfonodi devono essere maggiori o uguali a 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM.

   Il paziente deve avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST 1.1. I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia.

4. È consentita una precedente chemioterapia in ambito adiuvante per gli stadi I, II o III. È consentita una precedente chemioradioterapia per una recidiva pelvica.

   Nota: la chemioterapia nel contesto della malattia in stadio IV è consentita ma il paziente deve essere senza evidenza di malattia al completamento della chemioterapia e avere almeno sei mesi di sopravvivenza libera da progressione dal completamento della chemioterapia prima del rilevamento del cancro ricorrente per il quale sta ricevendo un trattamento su questo protocollo.

   L'immunoterapia precedente e/o la terapia mirata sono consentite in aggiunta, in combinazione con, al posto di o successivamente alla chemioterapia precedente.

   Indipendentemente dalle circostanze, non è consentito più di un precedente regime chemioterapico (compresa la chemio-radioterapia) e non è consentita più di una terapia sistemica aggiuntiva. Pertanto, il paziente idoneo può aver ricevuto 0, 1 o 2 linee precedenti di terapia sistemica e per le donne che hanno ricevuto due linee precedenti di terapia, solo una di esse può aver incluso la chemioterapia.

   I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata devono essersi ripresi (grado ≤1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE]) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima dell'arruolamento. È necessario un periodo di sospensione di almeno 21 giorni tra l'ultima dose della terapia sistemica e l'inizio della terapia.

   I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È necessario un periodo di sospensione di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e l'inizio della terapia.

5. Il paziente deve essere in grado di deglutire farmaci per via orale.
6. Il paziente deve avere un performance status ECOG compreso tra 0 e 1.

7. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito NOTA: Limite superiore normale istituzionale/laboratorio = ULN Limite inferiore normale istituzionale/laboratorio = LLN

   Funzione del midollo osseo:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1500/mcl
   • Piastrine maggiori o uguali a 100.000 cellule/mcl
   • Emoglobina maggiore o uguale a 8 g/dL (i pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti).

   Funzione renale:

   • Creatinina inferiore o uguale a 1,5 x ULN

   Funzione epatica:

   • Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN (sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤2 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali).
   • ALT (alanina aminotransferasi) e AST (aspartato aminotransferasi) inferiori o uguali a 3 x ULN
   • Fosfatasi alcalina inferiore o uguale a 2,5 x ULN
   • Albumina maggiore o uguale a 2,8 g/dL
8. I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali.
9. I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
10. Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio e praticare una forma di contraccezione altamente efficace durante il trattamento in studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di uno qualsiasi dei seguenti (NOTA: i contraccettivi contenenti estrogeni sono proibiti):

• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o;
• Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS);
• Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida;
• Astinenza totale o;
• Sterilizzazione maschio/femmina. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.

Criteri di esclusione

1. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto qualsiasi inibitore CDK4/6.
2. Pazienti con carcinoma endometriale a cellule chiare, sieroso, carcinosarcoma, istologia mista o sarcomi uterini.
3. Intolleranza o ipersensibilità nota ad abemaciclib o letrozolo.
4. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia ormonale per il cancro dell'endometrio.
5. I pazienti con tumore maligno invasivo concomitante o una storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, sono esclusi se vi è evidenza di altri tumori maligni presenti negli ultimi cinque anni. I pazienti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento del cancro controindica questo protocollo.
6. Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore.
7. Pazienti con infezione batterica sistemica attiva (che richiedono antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio, infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, superficie dell'epatite B antigene positivo]). Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
8. Pazienti con una o più gravi condizioni mediche preesistenti che precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio: malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave insufficienza renale (es. clearance stimata della creatinina

9. Pazienti con una storia nota di malattia cardiaca. Ciò comprende:

   • Ipertensione incontrollata, definita come sistolica superiore a 150 mm Hg o diastolica superiore a 90 mm Hg nonostante i farmaci antipertensivi
   • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della registrazione.
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
   • Storia di grave aritmia ventricolare (es. tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare) o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, sincope di eziologia cardiovascolare o arresto cardiaco improvviso. Ciò non include la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata.
   • Accidente cerebrovascolare (CVA, ictus), attacco ischemico transitorio (TIA) entro 6 mesi prima della prima data della terapia in studio.
10. Pazienti in gravidanza o in allattamento.
11. Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale.
12. Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di abemaciclib (ad es. malattia ulcerosa; nausea incontrollata, vomito e/o diarrea; sindrome da malassorbimento; segni e sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale; e/o pazienti che necessitano di idratazione e/o nutrizione parenterale).
14. Pazienti che intendono ricevere vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di abemaciclib e durante lo studio. I pazienti devono anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e tifo TY21a.
15. Pazienti con sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento come disturbi emorragici noti o coagulopatia.
16. Pazienti con storia di trombosi venosa non provocata a meno che non stiano assumendo un trattamento anticoagulante per la durata dello studio.
17. Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la somministrazione.