Abemaciclib y letrozol para tratar el cáncer de endometrio

Criterios de inclusión:

1. La paciente debe tener carcinoma endometrial avanzado (FIGO 2014 Etapa III o IV), persistente o recurrente, que probablemente no sea curable con cirugía o radioterapia. Se requiere confirmación histológica de enfermedad recurrente. Para casos de enfermedad persistente, se requiere confirmación histológica de la enfermedad primaria con evidencia radiológica de progresión.

2. Los pacientes deben tener histología endometrioide (se permiten todos los grados) según la histerectomía o la muestra de biopsia (no se requiere el estado del receptor de hormonas para la inscripción).

   Los sitios deben informar los resultados de las pruebas de estado anteriores de MMR, MSI y ER/PR en Medidata Rave, si están disponibles.

3. Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible. La enfermedad medible se define en RECIST versión 1.1. La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar). Cada lesión debe ser mayor o igual a 10 mm cuando se mida por tomografía computarizada, resonancia magnética o medición de calibre por examen clínico; o mayor o igual a 20 mm medido por radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben ser mayores o iguales a 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM.

   El paciente debe tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST 1.1. Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia.

4. Se permite la quimioterapia previa en el entorno adyuvante para los estadios I, II o III. Se permite la quimiorradioterapia previa para una recurrencia pélvica.

   Nota: Se permite la quimioterapia en el contexto de la enfermedad en estadio IV, pero el paciente debe estar sin evidencia de enfermedad al finalizar la quimioterapia y tener al menos seis meses de supervivencia libre de progresión desde la finalización de la quimioterapia antes de la detección del cáncer recurrente para el cual ella está recibiendo tratamiento en este protocolo.

   Se permite la inmunoterapia previa y/o la terapia dirigida además de, en combinación con, en lugar de o después de la quimioterapia previa.

   Independientemente de las circunstancias, no se permite más de un régimen de quimioterapia previo (incluida la quimiorradioterapia) y no se permite más de una terapia sistémica adicional. Por lo tanto, el paciente elegible puede haber recibido 0, 1 o 2 líneas previas de terapia sistémica y para las mujeres que recibieron dos líneas previas de terapia, solo una de ellas puede haber incluido quimioterapia.

   Los pacientes que recibieron quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida previamente deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia, excepto alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes de la inscripción. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de terapia sistémica y el inicio de la terapia.

   Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y el inicio de la terapia.

5. El paciente debe ser capaz de tragar medicamentos orales.
6. El paciente debe tener un estado funcional ECOG de 0 a 1.

7. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación.

   Función de la médula ósea:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1500/mcl
   • Plaquetas mayores o iguales a 100.000 células/mcl
   • Hemoglobina mayor o igual a 8 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a discreción del investigador). El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos).

   Función renal:

   • Creatinina menor o igual a 1,5 x LSN

   Función hepática:

   • Bilirrubina menor o igual a 1,5 x ULN (se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤ 2 veces ULN y bilirrubina directa dentro de los límites normales).
   • ALT (alanina aminotransferasa) y AST (aspartato aminotransferasa) menor o igual a 3 x LSN
   • Fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 x LSN
   • Albúmina mayor o igual a 2,8 g/dL
8. Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
9. Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
10. Los pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio y estar practicando una forma anticonceptiva altamente efectiva durante el tratamiento del estudio y durante 8 semanas después de suspender el tratamiento.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la combinación de cualquiera de los siguientes (NOTA: Los anticonceptivos que contienen estrógeno están prohibidos):

• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o;
• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS);
• Métodos anticonceptivos de barrera: condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida;
• Abstinencia total o;
• Esterilización masculina/femenina. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o si han tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la aleatorización. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

Criterio de exclusión

1. Pacientes que hayan recibido previamente algún inhibidor de CDK4/6.
2. Pacientes con cáncer de endometrio de células claras, seroso, carcinosarcoma, histología mixta o sarcomas uterinos.
3. Intolerancia conocida o hipersensibilidad a abemaciclib o letrozol.
4. Pacientes que hayan recibido previamente terapia hormonal por cáncer de endometrio.
5. Los pacientes con neoplasias malignas invasivas concomitantes o antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, se excluyen si existe alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años. Los pacientes también están excluidos si su tratamiento anterior contra el cáncer contraindica este protocolo.
6. Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor.
7. Pacientes con infección bacteriana sistémica activa (que requieren antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio, infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o con hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, hepatitis B de superficie antígeno positivo]). No se requiere evaluación para la inscripción.
8. Pacientes con condiciones médicas preexistentes graves que impedirían la participación en este estudio (por ejemplo: enfermedad pulmonar intersticial, disnea severa en reposo o que requieran oxigenoterapia, insuficiencia renal severa (es decir, aclaramiento de creatinina estimado

9. Pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiaca. Esto incluye:

   • Hipertensión no controlada, definida como sistólica superior a 150 mm Hg o diastólica superior a 90 mm Hg a pesar de los medicamentos antihipertensivos
   • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro.
   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA).
   • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular) o arritmia cardíaca grave que requiere medicación, síncope de etiología cardiovascular o paro cardíaco repentino. Esto no incluye la fibrilación auricular asintomática con frecuencia ventricular controlada.
   • Accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores a la primera fecha de la terapia del estudio.
10. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.
11. Pacientes con metástasis conocidas del sistema nervioso central.
12. Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de abemaciclib (es decir, enfermedad ulcerosa; náuseas, vómitos y/o diarrea no controlados; síndrome de malabsorción; signos y síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal; y/o pacientes que requieren hidratación y/o nutrición parenteral).
14. Pacientes que planean recibir vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio de abemaciclib y durante el estudio. Los pacientes también deben evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Los ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen la influenza intranasal, el sarampión, las paperas, la rubéola, la poliomielitis oral, BCG, la fiebre amarilla, la varicela y las vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
15. Pacientes con sangrado activo o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de sangrado, como trastorno hemorrágico conocido o coagulopatía.
16. Pacientes con antecedentes de trombosis venosa no provocada a menos que reciban tratamiento anticoagulante durante la duración del ensayo.
17. Pacientes que actualmente forman parte o han participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la dosificación.