Sperimentazione con paracalcitolo: fase II, sperimentazione clinica in aperto di paracalcitolo in combinazione con la terapia con gemcitabina/nab-paclitaxel nel carcinoma pancreatico avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Adenocarcinoma pancreatico ricorrente, localmente avanzato o metastatico incurabile.
3. Adenocarcinoma pancreatico confermato istologicamente o citologicamente.
4. Nessuna precedente chemioterapia per carcinoma pancreatico incurabile, localmente avanzato non resecabile o metastatico. I pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia in ambito neo-adiuvante o adiuvante, a condizione che abbiano un intervallo minimo libero da trattamento di 3 mesi.
5. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST (Versione 1.1). I pazienti con malattia solo ossea non sono ammissibili.
6. Di età pari o superiore a 18 anni
7. Stato delle prestazioni ECOG 0 - 2

8. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica misurata entro 28 giorni prima dell'inizio dello studio:

   • Bilirubina totale ≤ ULN (o ≤ 3 x ULN (≤ grado 2) per i pazienti con interessamento epatico)

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN (≤ grado

     1) (≤ 5 x ULN per i pazienti con interessamento epatico dovuto a carcinoma pancreatico).

   • Tasso di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (≤ grado 2) per i pazienti con livelli di creatinina sierica superiori o inferiori al range normale istituzionale. Se si utilizza la clearance della creatinina, per il calcolo della clearance della creatinina deve essere utilizzato il peso corporeo effettivo (ad esempio, utilizzando la formula di Cockroft-Gault). Per i pazienti con un indice di massa corporea (BMI) >30 kg/m2, deve essere utilizzato invece il peso corporeo magro.
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
   • Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL (≤ grado 2)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (≤ grado 1)
   • Calcio sierico corretto di ≤ 2,9 mmol/L (≤ grado 1).
9. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

10. Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci. Ciò si applica dall'inizio del trattamento fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Lo sperimentatore o un associato designato è tenuto a consigliare la paziente su come ottenere un controllo delle nascite adeguato. La contraccezione altamente efficace è definita nello studio come metodi che raggiungono un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:

    io. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica). ii. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile e impiantabile). iii. Dispositivo intrauterino (IUD). iv. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS). v. Occlusione tubarica bilaterale. VI. Partner vasectomizzato con successo. vii. Astinenza sessuale.

Criteri di esclusione:

1. Trattati con altri farmaci sperimentali entro 28 giorni o 5,5 emivite dall'inizio del trattamento; inoltre, i farmaci alternativi (complementari) concomitanti sono esclusi entro 28 giorni dall'inizio del trattamento.
2. Metastasi cerebrali note, a meno che non siano state precedentemente trattate e ben controllate per almeno 2 mesi.
3. Demenza, stato mentale alterato o qualsiasi altra condizione psichiatrica che possa interferire con la sicurezza o il consenso informato del paziente
4. Storia di altri tumori maligni diversi dal cancro al pancreas. Tuttavia, i pazienti che sono stati liberi da malattia da un altro tumore maligno per almeno 5 anni, o pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma resecato o trattati con successo in situ e tumori superficiali della vescica (Ta, Tis, T1) sono ammissibili.
5. Storia nota di ipercalcemia.
6. Presenza o anamnesi di calcoli renali sintomatici negli ultimi 5 anni.
7. Infezioni attive, clinicamente gravi > grado 2 (CTCAE v5.0).
8. Neuropatia sensoriale o motoria di grado 2 maggiore o uguale
9. Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a, infezioni batteriche, virali o fungine non controllate che richiedono una terapia sistemica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata o situazione sociale che potrebbe influire sulla conformità ai requisiti di questo studio.
10. Malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, in cui precedenti procedure chirurgiche influenzano l'assorbimento e malattia infiammatoria intestinale incontrollata.
11. Storia di malattie note per essere associate a disturbi del calcio, tra cui: iperparatiroidismo in corso e sarcoidosi.
12. Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti di gemcitabina, Nab-paclitaxel o paracalcitolo.
13. Tossicità nota della vitamina D

14. In trattamento con le seguenti terapie e farmaci:

    1. Uso concomitante di farmaci noti per influenzare il calcio sierico come diuretici tiazidici, teriparatide (ormone paratiroideo ricombinante), calcitonina e integratori multivitaminici contenenti > 400 UI di vitamina D o calcio.
    2. Uso corrente di farmaci che potrebbero influenzare la biodisponibilità del paracalcitolo (come antiacidi contenenti magnesio, leganti della resina biliare).
    3. Uso attuale di forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2C8.
    4. Uso corrente di induttori di CYP3A4 o CYP2C8.
    5. Medicinali correlati ai fosfati.

Nota:

• È consentito lo zoledronato o il denosumab per i pazienti con metastasi ossee. Nota: i pazienti con malattia solo ossea non sono ammissibili.
• L'assunzione di calcio non è limitata, ma l'integrazione di calcio non è consentita.