Studie parikalcitolu: fáze II, otevřená klinická studie parikalcitolu v kombinaci s terapií gemcitabin/nab-paclitaxel u pokročilého karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií.
2. Nevyléčitelný recidivující, lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom pankreatu.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu.
4. Žádná předchozí chemoterapie pro neléčitelný, lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastatický karcinom pankreatu. Pacienti mohou mít předchozí chemoterapii v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě za předpokladu, že mají minimální interval bez léčby 3 měsíce.
5. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST (verze 1.1). Pacienti s onemocněním pouze kostí nejsou způsobilí.
6. Ve věku 18 let nebo starší
7. Stav výkonu ECOG 0 - 2

8. Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce měřená během 28 dnů před zahájením studie:

   • Celkový bilirubin ≤ ULN (nebo ≤ 3 x ULN (≤ 2. stupeň) u pacientů s postižením jater)

   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN (≤ stupeň

     1) (≤ 5 x ULN pro pacienty s postižením jater rakovinou pankreatu).

   • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (≤ stupeň 2) pro pacienty s hladinami sérového kreatininu nad nebo pod normálním rozmezím stanoveným ústavem. Pokud používáte clearance kreatininu, měla by být pro výpočet clearance kreatininu použita skutečná tělesná hmotnost (např. pomocí Cockroft-Gaultova vzorce). U pacientů s indexem tělesné hmotnosti (BMI) >30 kg/m2 by měla být místo toho použita štíhlá tělesná hmotnost.
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l.
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl (≤ stupeň 2)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (≤ stupeň 1)
   • Korigovaný sérový vápník ≤ 2,9 mmol/l (≤ stupeň 1).
9. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.

10. Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření. To platí od zahájení léčby do alespoň 6 měsíců po posledním podání studovaného léku. Zkoušející nebo určený spolupracovník musí pacientce poradit, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce je ve studii definována jako metody, které při důsledném a správném používání dosahují neúspěšnosti nižší než 1 % ročně. Mezi takové metody patří:

    i. Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální). ii. Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční a implantovatelná). iii. Nitroděložní tělísko (IUD). iv. Intrauterinní systém uvolňující hormony (IUS). v. Oboustranná okluze vejcovodů. vi. Partner úspěšně vasektomii. vii. Sexuální abstinence.

Kritéria vyloučení:

1. Léčeno jinými hodnocenými léky během 28 dnů nebo 5,5 poločasu zahájení léčby; kromě toho jsou do 28 dnů od zahájení léčby vyloučeny souběžné alternativní (doplňkové) léky.
2. Známé mozkové metastázy, pokud nebyly dříve léčeny a dobře kontrolovány po dobu alespoň 2 měsíců.
3. Demence, změněný duševní stav nebo jakýkoli jiný psychiatrický stav, který by narušoval pacientovu bezpečnost nebo informovaný souhlas
4. Anamnéza jiné malignity kromě rakoviny slinivky břišní. Vhodné jsou však pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let, nebo pacienti s anamnézou resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo úspěšně léčeni in situ karcinomem a povrchovými tumory močového měchýře (Ta, Tis, T1).
5. Známá anamnéza hyperkalcémie.
6. Přítomnost nebo anamnéza symptomatických ledvinových kamenů v posledních 5 letech.
7. Aktivní, klinicky závažné infekce > stupeň 2 (CTCAE v5.0).
8. Senzorická nebo motorická neuropatie vyšší nebo rovna 2. stupni
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie nebo sociální situace, která by mohla ovlivnit dodržování požadavků tohoto studie.
10. Onemocnění GI traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky, malabsorpční syndrom, kdy předchozí chirurgické zákroky ovlivňují absorpci a nekontrolované zánětlivé onemocnění střev.
11. Anamnéza onemocnění, o kterých je známo, že jsou spojeny s poruchami vápníku, včetně: pokračující hyperparatyreózy a sarkoidózy.
12. Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku gemcitabinu, nab-paclitaxelu nebo parikalcitolu.
13. Známá toxicita vitaminu D

14. Podstupujete léčbu následujícími terapiemi a léky:

    1. Současné užívání léků, o kterých je známo, že ovlivňují hladinu vápníku v séru, jako jsou thiazidová diuretika, teriparatid (rekombinantní parathormon), kalcitonin a multivitaminové doplňky obsahující > 400 IU vitamínu D nebo vápníku.
    2. Současné užívání léků, které by mohly ovlivnit biologickou dostupnost parikalcitolu (jako jsou antacida obsahující hořčík, pojiva žlučové pryskyřice).
    3. Současné používání silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2C8.
    4. Současné používání induktorů CYP3A4 nebo CYP2C8.
    5. Léčivé přípravky související s fosfáty.

Poznámka:

• U pacientů s kostními metastázami je povolen zoledronát nebo denosumab. Upozorňujeme, že pacienti s onemocněním pouze kostí nejsou způsobilí.
• Příjem vápníku není omezen, ale suplementace vápníkem není povolena.