Caratterizzazione delle risposte immunitarie tessuto-specifiche all'instillazione broncoscopica di antigeni micobatterici nel polmone umano
Sfondo:
La tubercolosi (TBC) è una malattia polmonare. È causato dall'inalazione di un tipo di batterio presente nell'aria. Il derivato proteico purificato della tubercolina (PPD) viene utilizzato per testare l'esposizione alla tubercolosi. Di solito viene iniettato sotto la pelle di una persona. In questo studio, sarà applicato nel polmone.
Obbiettivo:
Imparare come reagiscono le cellule all'interno del polmone (risposta immunitaria) quando esposte alla PPD.
Eleggibilità:
Adulti di età compresa tra 18 e 64 anni che (1) sono stati esposti alla tubercolosi ma non presentano malattia o sintomi attivi o (2) non sono mai stati esposti alla tubercolosi.
Progetto:
I partecipanti verranno selezionati con una storia medica, un esame fisico e esami del sangue. Faranno un test cutaneo per la tubercolosi. Avranno anche un elettrocardiogramma per esaminare il ritmo cardiaco. Per questo, verranno posizionati dei cerotti adesivi sul petto.
Alcuni test di screening saranno ripetuti durante le visite di studio.
I partecipanti avranno 3 scansioni PET-TC FDG. Giaceranno in una macchina che crea immagini dell'interno del loro corpo. Riceveranno una sostanza radioattiva iniettata nel loro braccio chiamata 18FDG. Aiuta a fare le foto.
I partecipanti avranno 3 broncoscopie. La loro bocca e le vie respiratorie nasali saranno intorpidite. Riceveranno farmaci per rilassarsi. Un tubo verrà inserito attraverso il naso o la bocca in un polmone. Il fluido verrà erogato nel polmone e aspirato per raccogliere le cellule. Otterranno PPD durante la prima broncoscopia.
La partecipazione durerà circa 30 giorni. I partecipanti visiteranno la clinica fino a 8 volte. Torneranno a casa dopo ogni procedura. Non sono necessarie degenze ospedaliere....
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Proponiamo uno studio pilota in cui impieghiamo l'instillazione broncoscopica diretta di Mycobacterium tuberculosis (Mtb) derivato da proteine derivate purificate (PPD) per valutare la risposta immunitaria delle vie aeree locali negli adulti con o senza infezione da tubercolosi latente (LTBI).
Obiettivo primario: L'obiettivo primario di questo studio è comprendere la risposta immunitaria polmonare agli antigeni micobatterici determinando la longevità delle cellule immunitarie antigene-specifiche nelle vie aeree rispetto alla circolazione dopo l'instillazione broncoscopica locale del derivato proteico purificato della tubercolina (PPD) nei polmoni di adulti con o senza LTBI.
Obiettivo secondario: l'obiettivo secondario è caratterizzare la posizione e la longevità dell'attività delle cellule immunitarie nel parenchima polmonare e nei linfonodi toracici con tomografia a emissione di positroni combinata con tomografia computerizzata del torace (PET-TC) dopo instillazione broncoscopica di derivati della proteina purificata della tubercolina (PPD) in adulti con o senza LTBI.
Obiettivi esplorativi: (a) Un obiettivo esplorativo sarà quello di eseguire analisi fenotipiche e funzionali delle popolazioni di cellule immunitarie nelle vie aeree rispetto alla circolazione dopo l'instillazione broncoscopica del derivato proteico purificato della tubercolina (PPD) nei polmoni di individui con o senza LTBI. (b) Un ulteriore obiettivo esplorativo sarà quello di caratterizzare la produzione di mediatori solubili (inclusi ma non limitati a: citochine, mediatori lipidici e defensine) nel fluido BAL rispetto al sangue all'interno dello stesso contesto.
Endpoint primario: l'endpoint primario sarà l'enumerazione delle popolazioni di cellule T CD4+ e CD8+ specifiche dell'antigene Mtb nelle vie aeree e nel sangue periferico nei momenti precoci e tardivi dopo l'instillazione broncoscopica del derivato della proteina purificata della tubercolina (PPD).
Endpoint secondario: l'endpoint secondario sarà la quantificazione dell'assorbimento di [18F]fluoro-D-glucosio (FDG) nel parenchima polmonare adiacente e il drenaggio dei linfonodi toracici tramite PET-TC nei momenti precoci e tardivi dopo il derivato proteico purificato della tubercolina (PPD) instillazione.
Endpoint esplorativi: (a) Un endpoint esplorativo sarà la quantificazione delle frequenze delle molecole di superficie cellulare, delle citochine intracellulari e dei fattori di trascrizione tra le popolazioni di cellule immunitarie nelle vie aeree rispetto alla circolazione dopo l'instillazione broncoscopica del derivato della proteina purificata della tubercolina (PPD) nei polmoni degli individui con o senza LTBI. (b) Un endpoint esplorativo comporterà l'identificazione e la quantificazione dei mediatori solubili nelle vie aeree e nel sangue periferico dopo l'instillazione del derivato proteico purificato della tubercolina (PPD) nei polmoni nello stesso contesto.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Prima fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
Verranno reclutati adulti di età compresa tra 18 e 64 anni per i due gruppi (controlli non LTBI vs LTBI confermati). Il limite inferiore di questa fascia di età si basa sulla necessità di procedure broncoscopiche invasive e sull'esposizione alle radiazioni, che comportano entrambi un rischio maggiore in età più giovane. Inoltre, la maggior parte degli adulti presenta una tubercolosi post-primaria o di riattivazione che si verifica più spesso radiograficamente nei lobi superiori dei polmoni, spesso con cavitazione. Al contrario, i bambini e gli adulti rari con TB primaria hanno una malattia non cavitaria nei lobi inferiori. Il limite più alto di questa fascia di età si basa sulla proprietà nota della senescenza immunitaria, cioè il declino della forza delle risposte immunitarie con l'avanzare dell'età.
Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
- Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
- Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
- Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 64 anni
- Nessun problema medico attivo significativo. Ciò includerebbe ma non limitato a qualsiasi disturbo cardiaco (ad es. aritmia, malattia valvolare), malattia polmonare (ad es. asma che richiede farmaci cronici, bronchite cronica, enfisema, apnea ostruttiva del sonno), malattie renali (ad es. nefrite, nefrosi), disturbo reumatologico (ad es. artrite infiammatoria), disturbi endocrini (ad es. diabete, malattie della tiroide), malattie del fegato (ad es. epatite), disturbi gastrointestinali (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o malattie infettive (ad es. tubercolosi attiva).
- Per le donne con potenziale riproduttivo: uso di contraccettivi altamente efficaci per almeno 1 mese prima dello screening e accordo sull'uso di tale metodo durante la partecipazione allo studio
- Per i maschi con potenziale riproduttivo: uso di preservativi o altri metodi per garantire una contraccezione efficace con il partner e accordo sull'uso di tale metodo durante la partecipazione allo studio
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:
- Gravidanza valutata mediante HCG urinario o plasmatico o allattamento al seno
Storia di disfunzione respiratoria clinicamente significativa 3 mesi prima della partecipazione
- Evidenza di nuova infezione polmonare
- Storia di eventuali infezioni polmonari croniche o malattie polmonari croniche
- Storia di ipertensione polmonare
- Necessità di somministrazione supplementare di ossigeno a riposo
- Uso corrente o impossibilità di sospendere l'uso di qualsiasi terapia anticoagulante inclusi gli inibitori piastrinici (ad es. aspirina, FANS, entro 7 giorni, clopidogrel o anticoagulanti sistemici (warfarin, enoxaparina o DOAC) entro 14 giorni dalla broncoscopia dello studio o impossibilità di sospendere l'aspirina 7 giorni prima della broncoscopia dello studio
- Qualsiasi sintomo compatibile con l'infezione tra cui febbre, brividi, sudorazione notturna o perdita di peso inspiegabile
- Una storia di una reazione necrotica a un test cutaneo alla tubercolina, anche durante lo screening
- Una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
- Una storia di tosse con sangue negli ultimi 3 mesi
- Fumo di sigaretta, svapo o uso di droghe ricreative negli ultimi 6 mesi (autodichiarato)
- In caso di discrepanza nei risultati del test cutaneo alla tubercolina e del test di rilascio dell'interferone gamma (ad es. PPD+ ma IGRA- o PPD- ma IGRA+)
- Rifiuto o incapacità di sottoporsi a broncoscopia, o una storia di scarsa tolleranza di una broncoscopia
- Se l'imaging PET-TC durante questo studio pone un partecipante al di sopra del suo limite annuale di dose di radiazioni. Esposizione alle radiazioni nei 12 mesi precedenti >= 2,3 rem
- IMC > 40
- Diabete
- Reazione allergica nota pericolosa per la vita a tubercolina, lidocaina, midazolam, fentanil o farmaci di classi simili
- Presenza di qualsiasi malattia immunosoppressiva, compresi i tumori ad eccezione del cancro della pelle non melanomatoso.
- Uso di qualsiasi farmaco immunosoppressore sistemico, inclusi i corticosteroidi (ad es. Prednisone) o agenti biologici negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento
- Qualsiasi condizione medica, psichiatrica, sociale, motivo professionale o altra responsabilità, a giudizio dello sperimentatore, che costituisce una controindicazione alla partecipazione al protocollo o compromette la capacità di un partecipante di fornire il consenso informato
- Positivo al COVID-19. (entro 6 mesi prima dell'arruolamento autodichiarato e/o tramite PCR)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Altro: Arm 1: Partecipanti Volontari Sani con Infezione Tubercolare Latente (LTBI) confermata
Partecipanti volontari sani con Infezione Tubercolare Latente (LTBI) confermata (TST positivo e IGRA positivo) che ricevono una dose di instillazione di derivato proteico purificato (PPD) 0,5 unità di tubercolina (10 uL di Tubersol® in 10 mL di soluzione fisiologica normale) nel lobo superiore destro del polmone.
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PPD somministrato attraverso le vie aeree per provocare lo sviluppo di una dose di sfida di infiammazione alveolare di 0,5 TU
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Altro: Braccio 2: Partecipanti Volontari Sani con infezione tubercolare non latente (LTBI) confermata
Partecipanti volontari sani con infezione tubercolare non latente (LTBI) confermata (TST negativo e IGRA negativo) che ricevono una dose di instillazione di derivato proteico purificato (PPD) 0,5 unità di tubercolina (10 uL di Tubersol® in 10 mL di soluzione fisiologica normale) nel lobo superiore destro del polmone.
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PPD somministrato attraverso le vie aeree per provocare lo sviluppo di una dose di sfida di infiammazione alveolare di 0,5 TU
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Differenza Mediana nella Risposta delle Cellule CD4 all'Instillazione Intrabronchiale di Derivato Proteico Purificato della Tubercolina (PPD)
Lasso di tempo: Giorno 5 e Giorno 21
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Differenza mediana nella risposta delle cellule CD4 all'instillazione intrabronchiale di Derivato Proteico Purificato della Tubercolina (PPD) mediante citometria a flusso.
La frequenza delle cellule T specifiche per (Mycobacterium tuberculosis) Mtb è stata misurata mediante colorazione intracellulare di citochine per Interferone Gamma (IFNγ) e Fattore di Necrosi Tumorale (TNF) dopo ristimolazione in vitro di Cellule Mononucleate del Sangue Periferico (PBMC) e cellule del Lavaggio Broncoalveolare (BAL) con PPD o megapool di peptidi derivati da Mtb.
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Giorno 5 e Giorno 21
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Differenza Mediana nel Valore di Assorbimento Standard (SUV)
Lasso di tempo: Baseline (fino a -7 giorni prima dell'installazione di PPD), Giorno 4 e Giorno 20
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Differenza mediana nel Valore di Assorbimento Standard (SUV) nel parenchima polmonare e nei linfonodi toracici con tomografia ad emissione di positroni combinata con tomografia computerizzata del torace (PET-CT)
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Baseline (fino a -7 giorni prima dell'installazione di PPD), Giorno 4 e Giorno 20
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Kevin P Fennelly, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Infezione latente
- Infezioni
- Infezioni batteriche Gram-positive
- Infezioni batteriche
- Infezioni batteriche e micosi
- Infezioni da actinomiceti
- Infezioni da micobatteri
- Tubercolosi
- Tubercolosi latente
- Aminoacidi, peptidi e proteine
- Proteine
- Fattori biologici
- Proteine batteriche
- Antigeni
- Antigeni, batterici
- Tubercolina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 210027
- 21-H-0027
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
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