Fisiologia gastro-intestinale dopo procedure anti-reflusso (GASP)

La MRGE è causata dal riflusso del contenuto dello stomaco, inclusi acido e bile, nell'esofago. Può portare a sintomi dolorosi come bruciore di stomaco, rigurgito e dolore toracico. È più comune negli uomini, nei fumatori, nell'età avanzata, nell'obesità e nel consumo di cibi grassi e alcol. Il meccanismo di GORD può essere complesso e multifattoriale. Il meccanismo più apprezzato è la pressione ridotta dello sfintere esofageo inferiore (LOS) o l'eccessivo rilassamento transitorio del LOS (TLOSR), che consente al contenuto dello stomaco di refluire nell'esofago. L'ernia iatale può causare GORD con un meccanismo simile poiché lo stomaco viene spostato verso l'alto nel torace a causa della debolezza del muscolo del diaframma.

Fundoplicatio laparoscopico e LINX sono gli interventi chirurgici antireflusso (ARS) più comunemente eseguiti e sono procedure progettate per aumentare la tenuta della LOS. La procedura Stretta è una procedura anti-reflusso minimamente invasiva e non chirurgica, sviluppata per la prima volta nel 2000 e sta guadagnando popolarità e interesse. Implica l'introduzione di un catetere a palloncino attraverso la bocca nell'esofago, in un paziente sedato o anestetizzato. La gastroscopia viene eseguita prima per stabilire la posizione della giunzione gastro-esofagea (GOJ). Il catetere Stretta distribuisce quindi quattro elettrodi ad ago da 5,5 mm nella mucosa 1 cm sopra il GOJ. L'energia a radiofrequenza viene distribuita attraverso gli aghi per raggiungere una temperatura target di 85°C per 1 minuto. Il dispositivo viene quindi riposizionato per indirizzare gli elettrodi su un totale di 56 siti nell'esofago inferiore e nel cardias gastrico. Il meccanismo d'azione rimane poco conosciuto. Si pensa che causi infiammazione locale e ispessimento muscolare della LOS, ma mancano prove oggettive di ciò. Gli studi su Stretta sono stati piccoli e spesso retrospettivi e c'è anche una scarsità di dati nel Regno Unito. Una revisione sistematica e una meta-analisi di Fass et al. nel 2017 ha concluso che Stretta ha migliorato significativamente la qualità della vita, ridotto l'uso di farmaci antiacido e ridotto il tempo di esposizione all'acido esofageo, ma non è stata raggiunta la significatività statistica per quanto riguarda il suo effetto sulla pressione LOS; portando a molti dibattiti in corso sul suo meccanismo d'azione.

Liu et al (2014) hanno condotto un piccolo studio che mostra che l'infiammazione/le erosioni esofagee si sono ridotte 6 mesi dopo Stretta, giustificando ancora una volta che Stretta è un trattamento efficace per la MRGE. Le principali ipotesi in letteratura per il meccanismo d'azione di Stretta riguardano l'aumento della pressione basale della LOS, la riduzione dei rilassamenti transitori della LOS (TLOSR) e la riduzione della sensibilità esofagea; senza un chiaro consenso. Tam et al (2003), in uno studio con 20 pazienti, hanno dimostrato che Stretta ha ridotto i TLOSR, aumentato la pressione LOS basale e ridotto il tempo di esposizione all'acido esofageo a 6 mesi. Arts et al (2012) hanno somministrato sildenafil, un rilassante della muscolatura liscia, a 22 pazienti 3 mesi dopo Stretta. Hanno scoperto che il sildenafil era in grado di ridurre la pressione della LOS, suggerendo che il miglioramento dell'esposizione all'acido non era dovuto a cicatrizzazione/fibrosi della LOS ed era quindi dovuto all'aumento del tono muscolare.

È quindi necessaria un'ulteriore valutazione della funzione LOS per accertare in che modo Stretta migliora i sintomi. EndoFLIP è una tecnica endoscopica che utilizza un catetere a palloncino specializzato con sensori di pressione che possono essere posizionati alla giunzione gastro-esofagea al momento della gastroscopia per determinare la pressione e la distensibilità del GOJ. Kwiatek et al (2010) hanno descritto per primi la sua applicabilità alla GORD, dimostrando che in un campione di 20 pazienti la distensibilità della GOJ era raddoppiata nei pazienti con GORD rispetto ai controlli. Più recentemente, l'analisi retrospettiva di quasi 600 pazienti di Lee et al (2021) ha mostrato che la distensibilità della GOJ era nuovamente aumentata sia nella GORD erosiva che in quella non erosiva, rispetto ai controlli sani. L'applicabilità di EndoFLIP dopo ARS non è ancora nota. Ci sono solo 5 piccoli studi pubblicati riguardanti EndoFLIP dopo fundoplication, come descritto nella revisione sistematica di Desprez et al (2020), che mostrano che la distensibilità GOJ era ridotta, ma i metodi variavano e la correlazione con gli esiti sintomatici era incerta. L'applicazione di EndoFLIP alla GORD e ai disturbi esofagei è sempre più apprezzata, ma non ci sono studi pubblicati che esaminino EndoFLIP dopo LINX o Stretta: questo progetto sarebbe il primo a farlo, oltre a valutare ulteriormente il suo utilizzo dopo la fundoplicatio. È stato dimostrato che la distensibilità GOJ è aumentata nella GORD e si ipotizza che sarà ridotta da Stretta, LINX e fundoplicatio e possa quindi essere un'utile misura della risposta al trattamento.

Il test di perfusione acida (test di Bernstein) è un test di sensibilità esofagea e viene eseguito infondendo acido cloridrico 0,1 M nell'esofago tramite un catetere nasogastrico per vedere se i sintomi della MRGE sono riprodotti. Arts et al (2019) hanno eseguito il test di Bernstein su 13 pazienti dopo Stretta e hanno scoperto che la sensibilità esofagea all'acido era ridotta, suggerendo che Stretta rendesse l'esofago meno sensibile all'acido. È pertanto necessaria un'ulteriore valutazione della sensibilità esofagea all'acido post ARS. Un altro marker per la sensibilità esofagea potrebbe essere il peptide correlato al gene della calcitonina (CRRP), che Xu et al (2013) ha mostrato essere un marker per i nervi sensoriali afferenti nella mucosa esofagea ed era più abbondante in quelli con MRGE non erosiva, suggerendo il suo ruolo come marker di sensibilità esofagea. CGRP non è mai stato valutato dopo ARS: questo progetto sarebbe il primo a farlo, insieme al test di Bernstein.

Questo studio è unico in quanto otterrà in modo prospettico informazioni oggettive dettagliate sulla fisiologia esofagea, utilizzando tecniche all'avanguardia, pre e post tre diverse ARS, insieme a una valutazione dei sintomi convalidata, per consentire il confronto in termini di efficacia e meccanismo d'azione per il miglioramento sintomatico per Stretta , fundoplicatio e LINX.

L'obiettivo è ottenere informazioni dettagliate sulla fisiologia e sui sintomi della MRGE prima e 6 mesi dopo Stretta, LINX o fundoplicatio. Gli investigatori cercheranno modifiche per spiegare il miglioramento sintomatico ed esaminare le differenze tra le tre procedure ARS.

I risultati includono:

• Pressione LOS

• Questo sarà misurato con manometria esofagea ad alta risoluzione. Gli investigatori cercheranno di vedere se c'è un aumento della pressione LOS in ciascuna delle tre ARS e in che modo questo si correla con l'esposizione all'acido esofageo e il miglioramento dei sintomi. Si prevede che con l'aumento della pressione LOS, i sintomi del reflusso acido saranno migliorati.

  • Distensibilità LOS

• Questo sarà misurato con EndoFLIP. Gli investigatori cercheranno di vedere se c'è una differenza statisticamente significativa nella distensibilità della LOS tra le tre procedure anti-reflusso e in che modo ciò si correla con l'esposizione all'acido esofageo, la pressione della LOS e il miglioramento dei sintomi. Gli investigatori si aspetterebbero che con una ridotta distensibilità della LOS anche l'esposizione all'acido esofageo sarà ridotta. Si prevede che fundoplication e LINX abbiano maggiori riduzioni della distensibilità LOS rispetto a Stretta, a causa della rottura anatomica di questi interventi chirurgici.

  • Esposizione all'acido esofageo

• Questo sarà misurato con catetere nasogastrico ambulatoriale pH/impedenza 24 ore su 24 con associazione di sintomi o con capsula Bravo pH esofagea wireless da 96 ore. Gli investigatori cercheranno di vedere se c'è una differenza significativa nell'esposizione all'acido esofageo tra le tre procedure anti-reflusso e se ciò è correlato al miglioramento dei sintomi. Si prevede che con una ridotta esposizione all'acido esofageo i sintomi miglioreranno.

  • Sensibilità esofagea all'acido

• Questo sarà misurato con il test di Bernstein. Gli investigatori cercheranno di vedere se le tre procedure anti-reflusso ARS riducono la sensibilità dell'esofago all'acido. Si ipotizza che la sensibilità all'acido sarà maggiormente ridotta da Stretta, a causa del danno termico causato dalla procedura.

  • Gastroscopia

• Gli investigatori cercheranno di caratterizzare le apparenze endoscopiche dell'esofago prima e dopo la procedura anti-reflusso, inclusa la presenza macroscopica di esofagite e ernia iatale. Nei pazienti noti per avere esofagite da reflusso erosiva, si ipotizza che questa sia migliorata dopo la loro procedura anti-reflusso.

  • Biopsie esofagee

• Durante la gastroscopia, verranno prelevate biopsie esofagee per l'analisi immunoistochimica per il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), che è un marker dei neuroni sensoriali afferenti. Precedenti studi hanno dimostrato che ciò è correlato alla sensibilità esofagea e che è più superficiale nella mucosa esofagea nei pazienti con ipersensibilità esofagea. Gli investigatori cercheranno di vedere se le procedure anti-reflusso influenzano la presenza e la posizione del CGRP, che può contribuire al miglioramento dei sintomi. Si ipotizza che questo sarà ridotto da Stretta a causa del danno termico ma invariato da fundoplicatio e LINX.

  • Sintomi

• Questo sarà valutato oggettivamente con questionari sui sintomi convalidati: Hull Airway Reflux Questionnaire (HARQ), Reflux Symptom Index (RSI), Hospital Odynophagia and Dysphagia Questionnaire (HODQ), Reflux Disease Questionnaire (RDQ), Epworth Sleepiness Scale e GERD-HRQL. Gli investigatori cercheranno di vedere se c'è un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi tra le procedure anti-reflusso.

  • Uso di farmaci antiacido

• Gli investigatori chiederanno ai pazienti se richiedono farmaci per la soppressione dell'acido come il PPI dopo la loro procedura anti-reflusso. Si prevede che l'uso di PPI si ridurrà seguendo la loro procedura.

L'obiettivo è determinare in che modo la procedura Stretta influisce sul funzionamento dell'esofago con test fisiologici e in che misura migliora i sintomi del reflusso, rispetto ad altre procedure chirurgiche anti-reflusso.

È importante affrontare questa lacuna nella comprensione. Comprendendo il meccanismo d'azione della procedura Stretta, rispetto a fundoplicatio e LINX, i ricercatori apprezzeranno meglio quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre vantaggio dall'offerta. Inoltre approfondirà la conoscenza della patofisiologia della MRGE e quali fattori sono importanti per la risoluzione dei sintomi, che a sua volta informerà meglio le decisioni con i pazienti per quanto riguarda i loro sintomi e ARS, e può portare allo sviluppo di altri farmaci anti-invasivi minimamente più specializzati procedure di reflusso in futuro.