Impatto dei metodi di mantenimento dell'anestesia sulla sopravvivenza a 5 anni dopo l'intervento chirurgico

Si stima che ogni anno in tutto il mondo vengano eseguiti 234,2 milioni di interventi di chirurgia maggiore. La chirurgia è uno dei principali metodi di trattamento per i pazienti con cancro agli organi solidi. E, solo con il processo di invecchiamento, sempre più pazienti anziani si sottopongono a interventi chirurgici per cancro. Tuttavia, emergono prove che la scelta degli anestetici, cioè anestetici per inalazione o per via endovenosa, può influenzare l'esito dei pazienti anziani sottoposti a chirurgia oncologica.

A. Effetti degli anestetici sulla funzione immunitaria dopo l'intervento chirurgico

La scelta degli anestetici generali potrebbe influenzare la funzione immunitaria umana dopo l'intervento chirurgico. Un team multicentrico internazionale ha studiato gli effetti dell'anestesia con propofol-paravertebrale rispetto all'anestesia con sevoflurano-oppioidi sulla funzione immunitaria in pazienti dopo intervento chirurgico per carcinoma mammario. In un campione controllato randomizzato di piccole dimensioni (n = 32) pubblicato nel 2010, le concentrazioni sieriche postoperatorie di interleuchina (IL)-1 (citochina protumorigenica) e metalloproteinasi della matrice (MMP)-3/9 (associate a invasione e metastasi delle cellule tumorali) erano significativamente più bassi (P = 0,003 e 0,011, rispettivamente), mentre quello di IL-10 (citochine antitumorigeniche) era significativamente più alto nel gruppo propofol che nel gruppo sevoflurano (P = 0,001). In un altro percorso controllato randomizzato di piccole dimensioni (n = 10) pubblicato nel 2014, il siero ottenuto da pazienti che hanno ricevuto l'anestesia con propofol ha portato a una maggiore citotossicità delle cellule natural killer (NK) del donatore umano in vitro rispetto al siero di coloro che hanno ricevuto l'anestesia con sevoflurano. In un recente studio controllato randomizzato di piccole dimensioni (n = 28), i livelli di infiltrazione di cellule NK e T helper nel tessuto del carcinoma mammario erano significativamente più alti nei pazienti trattati con anestesia con propofol rispetto a quelli trattati con anestesia con sevoflurano (P = 0,015 e 0,03, rispettivamente) .

Risultati simili sono stati riportati in pazienti con altri tumori maligni. In un piccolo studio controllato randomizzato, 30 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule hanno ricevuto in modo casuale anestesia con propofol o isoflurano. I risultati hanno mostrato che la percentuale di cluster di differenziazione (CD)4+CD28+ (P < 0,0001) e il rapporto interferone-gamma:interleuchina-4 (P = 0,001) aumentavano significativamente con il propofol ma nessun cambiamento con l'anestesia con isoflurano; indicando che il propofol promuove l'attivazione e la differenziazione delle cellule T-helper periferiche. In un altro studio controllato randomizzato, 60 pazienti sottoposti a intervento chirurgico per tumore della lingua hanno ricevuto in modo casuale anestesia totale con propofol, mista (induzione con propofol e mantenimento con sevoflurano) o anestesia totale con sevoflurano. I risultati hanno mostrato che le percentuali di cellule CD3+, CD3+CD4+ e NK e il rapporto CD4+/CD8+ erano significativamente diminuiti nei due gruppi sevoflurano, ma non nel gruppo totale propofol; suggerendo che il propofol ha meno effetti sulla risposta immunitaria cellulare rispetto al sevoflurano. Ci sono anche studi che hanno riportato risultati neutri.

Gli studi di cui sopra suggeriscono che, se confrontato con l'anestesia per inalazione, l'anestesia endovenosa con propofol può avere effetti favorevoli sulla funzione immunitaria nei pazienti dopo intervento chirurgico per cancro. Tuttavia, occorre prestare attenzione quando si spiegano questi risultati: (1) le dimensioni del campione degli studi disponibili erano piccole; (2) la relazione tra i cambiamenti della funzione immunitaria postoperatoria e gli esiti a lungo termine rimane poco chiara.

B. Effetti degli anestetici sull'invasività del tumore maligno

Gli effetti degli anestetici sull'invasività delle cellule tumorali sono stati testati principalmente negli studi sperimentali, cioè le cellule tumorali sono state incubate con anestetici nell'ambiente in vitro. Sotto questo aspetto, il propofol mostra effetti piuttosto favorevoli. I risultati di Miao et al. ha mostrato che la stimolazione con propofol ha ridotto l'espressione di MMP-2 e -9 e successivamente ha ridotto l'attività invasiva delle cellule tumorali del colon umano, probabilmente attraverso la down-regulation della chinasi 1/2 (ERK1/2) regolata dal segnale extracellulare mediata attraverso il gamma-aminobutirrico acido (GABA)-A recettore. Lo studio di Wang et al. riferito che il propofol ha inibito l'invasione e le metastasi e ha migliorato l'apoptosi indotta da paclitaxel delle cellule tumorali ovariche, probabilmente sopprimendo l'espressione di Slug. Ecimović et al. ha anche riferito che il propofol ha ridotto la migrazione nelle cellule di carcinoma mammario sia positive che negative al recettore degli estrogeni, probabilmente sopprimendo l'espressione del gene 1 trasformante delle cellule neuroepiteliali (NET1).

Gli effetti riportati di vari anestetici inalatori sono contrastanti. Huan et al. hanno confrontato gli effetti del propofol e dell'isoflurano sulle cellule tumorali della prostata. I risultati hanno mostrato che il propofol, a concentrazioni clinicamente rilevanti, ha inibito l'attivazione del fattore ipossia-inducibile (HIF)-1 alfa e ha parzialmente ridotto le attività maligne delle cellule tumorali; mentre l'isoflurano ha aumentato l'espressione di HIF-1 alfa e ha aumentato la probabilità di proliferazione e migrazione. Lo studio di Benaonana et al. hanno riportato risultati simili, cioè l'isoflurano ha sovraregolato l'espressione di HIF e ha aumentato la crescita e il potenziale maligno delle cellule tumorali renali. D'altra parte, il sevoflurano e il desflurano mostrano effetti opposti. Diversi studi hanno scoperto che il sevoflurano ha inibito la proliferazione e la migrazione e ha indotto l'apoptosi delle cellule tumorali del polmone. Müller-Edenborn et al. ha anche riferito che gli anestetici volatili (sevoflurano e desflurano) hanno ridotto l'invasione delle cellule tumorali del colon-retto attraverso la down-regolazione della metalloproteinasi-9 della matrice.

Finora manca ancora il significato clinico degli anestetici sull'invasività dei tumori maligni.

C. Effetto degli anestetici sull'esito a lungo termine dopo la chirurgia del cancro

Gli studi in questo aspetto sono molto limitati. Nello studio di Enlund et al., 2838 pazienti sottoposti a chirurgia del cancro al seno o del colon-retto sono stati analizzati retrospettivamente, tra cui 1935 hanno ricevuto anestesia con sevoflurano e 903 anestesia con propofol. I tassi di sopravvivenza a 1 e 5 anni erano più alti nei pazienti anestetizzati con propofol rispetto a quelli anestetizzati con sevoflurano (le differenze nel tasso di sopravvivenza globale erano del 4,7%, P = 0,004 e 5,6%, P <0,001, rispettivamente). Tuttavia, le differenze non erano statisticamente significative dopo l'aggiustamento per fattori confondenti. In uno studio recente, Wigmore et al. retrospettivamente studiato 11.395 pazienti dopo la chirurgia del cancro. Dopo le esclusioni e la corrispondenza della propensione, 2.607 pazienti sono rimasti in ciascuno dei gruppi di anestesia inalatoria o di anestesia endovenosa totale. I risultati hanno mostrato che, dopo una durata mediana del follow-up di 2,66 anni (intervallo di confidenza al 95% 2,62-2,69), l'anestesia inalatoria volatile è stata associata a un rischio più elevato di morte dopo entrambe le univariate (rapporto di rischio 1,59, intervallo di confidenza 95% 1,30-1,95) e analisi multivariata (rapporto di rischio 1,46, intervallo di confidenza 95% 1,29-1,66).

Tuttavia, sotto questo aspetto, mancano ancora risultati di follow-up a lungo termine di studi randomizzati controllati. Sono urgentemente necessari studi prospettici che esplorino l'effetto della scelta dell'anestetico sulla sopravvivenza a lungo termine nei pazienti sottoposti a chirurgia oncologica.