Wpływ metod podtrzymywania znieczulenia na 5-letnie przeżycie po operacji

Szacuje się, że każdego roku na całym świecie przeprowadza się 234,2 miliona poważnych zabiegów chirurgicznych. Operacja jest jedną z głównych metod leczenia pacjentów z rakiem narządów miąższowych. A wraz z procesem starzenia coraz więcej starszych pacjentów poddawanych jest operacjom nowotworowym. Pojawiają się jednak dowody na to, że wybór środka znieczulającego, tj. znieczulenia wziewnego lub dożylnego, może wpływać na wyniki leczenia pacjentów w podeszłym wieku poddawanych operacjom onkologicznym.

A. Wpływ środków znieczulających na funkcje immunologiczne po operacji

Wybór środków do znieczulenia ogólnego może mieć wpływ na funkcje odpornościowe człowieka po operacji. Międzynarodowy wieloośrodkowy zespół badał wpływ znieczulenia przykręgosłupowego propofolem w porównaniu ze znieczuleniem sewofluranem i opioidami na funkcje immunologiczne pacjentek po operacji raka piersi. W małej próbie (n = 32) randomizowanej kontrolowanej próbie opublikowanej w 2010 r. pooperacyjne stężenia interleukiny (IL)-1 (cytokina protumorogenna) i metaloproteinaz macierzy (MMP)-3/9 (związane z inwazją komórek nowotworowych i przerzutami) w surowicy krwi były znacząco niższe (odpowiednio P = 0,003 i 0,011), podczas gdy IL-10 (cytokiny przeciwnowotworowe) były istotnie wyższe w grupie propofolu niż w grupie sewofluranu (P = 0,001). W innej randomizowanej próbie kontrolnej o małej liczebności (n = 10), opublikowanej w 2014 r., surowica pobrana od pacjentów, którzy otrzymali znieczulenie propofolem, doprowadziła do większej cytotoksyczności ludzkich komórek NK (naturalnych zabójców) in vitro w porównaniu z surowicą od pacjentów, którzy otrzymali znieczulenie sewofluranem. W niedawnym randomizowanym badaniu kontrolowanym na małej próbie (n = 28) poziomy nacieków komórek NK i T pomocniczych w tkance raka piersi były znacznie wyższe u pacjentów otrzymujących znieczulenie propofolem niż u pacjentów otrzymujących znieczulenie sewofluranem (odpowiednio P = 0,015 i 0,03). .

Podobne wyniki odnotowano u pacjentów z innymi nowotworami złośliwymi. W małym randomizowanym badaniu kontrolowanym 30 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc otrzymało losowo znieczulenie propofolem lub izofluranem. Wyniki pokazały, że odsetek klasterów różnicowania (CD)4+CD28+ (P < 0,0001) i stosunek interferon-gamma:interleukina-4 (P = 0,001) znacznie wzrosły po zastosowaniu propofolu, ale nie zmieniły się po znieczuleniu izofluranem; co wskazuje, że propofol sprzyja aktywacji i różnicowaniu pomocniczych komórek T obwodowych. W innym kontrolowanym badaniu z randomizacją, 60 pacjentów poddawanych operacji raka języka otrzymało losowo znieczulenie całkowite propofolem, znieczulenie mieszane (indukcja propofolem i podtrzymanie sewofluranem) lub całkowite znieczulenie sewofluranem. Wyniki pokazały, że odsetek komórek CD3+, CD3+CD4+ i NK oraz stosunek CD4+/CD8+ były znacząco zmniejszone w dwóch grupach otrzymujących sewofluran, ale nie w grupie otrzymującej całość propofolu; co sugeruje, że propofol ma mniejszy wpływ na komórkową odpowiedź immunologiczną niż sewofluran. Istnieją również badania, które wykazały neutralne wyniki.

Powyższe badania sugerują, że w porównaniu ze znieczuleniem wziewnym, znieczulenie dożylne propofolem może korzystnie wpływać na funkcje immunologiczne u pacjentów po operacjach nowotworowych. Należy jednak zachować ostrożność przy wyjaśnianiu tych wyników: (1) liczebność dostępnych badań była niewielka; (2) związek między pooperacyjnymi zmianami funkcji immunologicznych a długoterminowymi wynikami pozostaje niejasny.

B. Wpływ środków znieczulających na inwazyjność nowotworu złośliwego

Wpływ środków znieczulających na inwazyjność komórek nowotworowych badano głównie w badaniach eksperymentalnych, tj. komórki nowotworowe inkubowano ze środkami znieczulającymi w środowisku in vitro. W tym aspekcie propofol wykazuje nieco korzystne działanie. Wyniki Miao i in. wykazali, że stymulacja propofolem zmniejszyła ekspresję MMP-2 i -9, a następnie zmniejszyła inwazyjną aktywność ludzkich komórek raka okrężnicy, prawdopodobnie poprzez regulację w dół kinazy 1/2 (ERK1/2) regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym, w której pośredniczy gamma-aminomasłowy receptor kwasu (GABA)-A. Badanie Wanga i in. donieśli, że propofol hamował inwazję i przerzuty oraz zwiększał indukowaną paklitakselem apoptozę komórek raka jajnika, prawdopodobnie przez tłumienie ekspresji ślimaka. Ecimović i in. donieśli również, że propofol zmniejszał migrację zarówno w komórkach raka piersi z dodatnim, jak i ujemnym receptorem estrogenowym, prawdopodobnie poprzez tłumienie ekspresji genu 1 (NET1) transformującego komórki nerwowo-nabłonkowe.

Zgłaszane skutki różnych anestetyków wziewnych są sprzeczne. Huang i in. porównali wpływ propofolu i izofluranu na komórki raka prostaty. Wyniki wykazały, że propofol, w klinicznie odpowiednim stężeniu, hamował aktywację czynnika indukowanego niedotlenieniem (HIF)-1 alfa i częściowo zmniejszał aktywność nowotworową komórek nowotworowych; mając na uwadze, że izofluran zwiększał ekspresję HIF-1 alfa i zwiększał prawdopodobieństwo proliferacji i migracji. Badanie Benaonana i in. zgłosili podobne wyniki, tj. izofluran zwiększył ekspresję HIF oraz zwiększył wzrost i potencjał złośliwości komórek raka nerki. Z drugiej strony sewofluran i desfluran wykazują przeciwne działanie. Wiele badań wykazało, że sewofluran hamuje proliferację i migrację oraz indukuje apoptozę komórek raka płuc. Müller-Edenborn i in. donieśli również, że lotne środki znieczulające (sewofluran i desfluran) zmniejszyły inwazję komórek raka jelita grubego poprzez regulację w dół metaloproteinazy-9 macierzy.

Jak dotąd nadal brakuje klinicznego znaczenia środków znieczulających na inwazyjność nowotworów złośliwych.

C. Wpływ środków znieczulających na odległe wyniki po operacji onkologicznej

Badania w tym aspekcie są bardzo ograniczone. W badaniu Enlunda i wsp. retrospektywnie przeanalizowano 2838 chorych operowanych z powodu raka piersi lub raka jelita grubego, spośród których 1935 otrzymało znieczulenie sewofluranem, a 903 znieczulenie propofolem. Odsetki przeżyć 1-rocznych i 5-letnich były wyższe u chorych znieczulanych propofolem niż u chorych znieczulanych sewofluranem (różnice w przeżyciu całkowitym wyniosły odpowiednio 4,7%, p = 0,004 i 5,6%, p < 0,001). Jednak różnice nie były statystycznie istotne po uwzględnieniu czynników zakłócających. W niedawnym badaniu Wigmore i in. przebadali retrospektywnie 11 395 pacjentów po operacji raka. Po wykluczeniach i dopasowaniu skłonności, w każdej grupie znieczulenia wziewnego lub całkowicie dożylnego pozostało po 2607 pacjentów. Wyniki pokazały, że po medianie okresu obserwacji wynoszącej 2,66 roku (95% przedział ufności 2,62-2,69), lotne znieczulenie wziewne wiązało się z wyższym ryzykiem zgonu po obu jednoczynnikowych (współczynnik ryzyka 1,59, 95% przedział ufności 1,30-1,95) oraz analiza wielu zmiennych (współczynnik ryzyka 1,46, 95% przedział ufności 1,29-1,66).

Jednak w tym aspekcie wciąż brakuje wyników długoterminowych obserwacji z randomizowanych badań kontrolowanych. Pilnie potrzebne są prospektywne badania oceniające wpływ wyboru środka znieczulającego na długoterminowe przeżycie pacjentów operowanych z powodu raka.