Studio di fase II su Pedi-cRIB: mini-iper-CVD con rituximab condensato, Inotuzumab ozogamicin e Blinatumomab (cRIB) per la terapia recidivante per pazienti pediatrici con leucemia linfocitica acuta di linea B

Criterio di inclusione:

• Pazienti pediatrici, adolescenti o giovani adulti con B-ALL secondo NCCN v2.2021 e classificazione OMS in recidiva o refrattaria primaria e, uno/entrambi dei seguenti:
• Impossibile ricevere antracicline (vedere paragrafo 3.1.8) oppure è intollerante alla PEG-asparaginasi.
• Per la leucemia: i pazienti devono avere ≥ 5% di blasti che esprimono CD19 e CD22 nel midollo osseo, come valutato mediante morfologia o citometria a flusso. Tuttavia, se non è possibile ottenere un campione di midollo osseo adeguato, i pazienti possono essere arruolati se vi è evidenza inequivocabile di leucemia con ≥ 5% di blasti nel sangue periferico.
• Se il paziente non ha CD20, può comunque essere arruolato ma non riceverà rituximab.
• Performance status: Lansky ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni e Karnofsky ≥ 50% per pazienti di età > 16 anni.
• I pazienti con leucemia del SNC asintomatica sono ammissibili (vedi anche Criterio di esclusione 3.2.2.)
• Età > = 1 anno e meno di 25 anni.
• I seguenti dati di laboratorio di riferimento:
• Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN). I pazienti con sindrome di Gilbert nota possono avere una bilirubina totale fino a ≤3 x ULN.
• Funzionalità renale adeguata per età51 a meno che non sia correlata alla malattia. Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 mL/min/1,73 m2 basato sulla pratica istituzionale locale per la determinazione dell'età appropriata (ad esempio, formula di Schwartz per pazienti pediatrici o formula di Cockcroft Gault per adulti).
• Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN in caso di sospetto coinvolgimento epatico leucemico
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (β-HCG) nel siero o nelle urine entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e 30 giorni dopo l'ultimo trattamento e 8 mesi dopo l'ultima dose di inotuzumab e 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab. Metodi efficaci di controllo delle nascite includono:
• Pillole anticoncezionali, iniezioni, impianti (posizionati sotto la pelle da un operatore sanitario) o cerotti (posizionati sulla pelle)
• Dispositivi intrauterini (IUD)
• Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) utilizzati con spermicida
• Astinenza
• I maschi devono informare immediatamente il medico se il partner rimane incinta o sospetta una gravidanza. Mentre in questo studio e per 30 giorni dopo l'ultimo trattamento il paziente non deve donare lo sperma ai fini della riproduzione. Dovrà usare un preservativo durante questo studio e per 30 giorni dopo l'ultimo trattamento e 5 mesi dopo l'ultima dose di inotuzumab.
• Pazienti con malattia cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra (EF) <50% (come determinato dal metodo Biplane Simpson) (ma non secondo i criteri di esclusione 3.2.3.1) o che hanno ricevuto >450 mg/m2 di doxorubicina e non possono ricevere antracicline.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:
• Anamnesi passata o attuale di un tumore primario secondario o altro o di una crisi blastica di leucemia mieloide cronica (LMC) ad eccezione di:
• Cancro della pelle non melanomatoso trattato in modo curativo
• Altro tumore solido primario trattato con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente e nessun trattamento somministrato negli ultimi 2 anni
• Presenza di patologie del SNC non controllate clinicamente significative come epilessia, convulsioni infantili, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, sindrome cerebrale organica o psicosi. È ammessa la presenza di: mal di testa, vomito, paralisi nervosa
• Anamnesi di malattie cardiovascolari come:
• Malattia cardiaca clinicamente significativa inclusa insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV) o aritmia o anormalità della conduzione che richiedono farmaci
• Pazienti con infezioni attive non controllate (virali, batteriche o fungine). Le infezioni controllate con agenti antimicrobici concomitanti sono accettabili e la profilassi antimicrobica secondo le linee guida istituzionali è accettabile.
• Infezione attiva nota da epatite B o C o sieropositività nota per l'HIV.
• Pazienti con cirrosi epatica o altra grave malattia epatica attiva o con sospetto abuso attivo di alcol.
• Malattia del trapianto contro l'ospite acuta/cronica attiva (GvHD) che richiede un trattamento sistemico; o ricevere immunosoppressione per la profilassi GvHD entro 2 settimane dall'inizio della terapia in studio.
• Se il paziente non si è ripreso dalla precedente chemioterapia, intervento chirurgico, radioterapia prima dell'inizio dei farmaci in studio.
• Per ridurre la conta dei blasti circolanti o la palliazione, prima dell'inizio è consentito quanto segue: citarabina per via endovenosa a dose singola, steroidi o idrossiurea. Nessun lavaggio necessario per questi agenti.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Soggetti di sesso maschile o femminile in età fertile, non disposti a utilizzare un mezzo contraccettivo approvato ed efficace in conformità con gli standard dell'istituto.
• Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche gravi, non controllate o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inappropriato per l'iscrizione a questo studio.
• I pazienti con trisomia 21 o sindromi da insufficienza del midollo osseo non sono ammissibili.
• Storia precedente di reazione allergica a uno qualsiasi degli agenti.
• Pazienti che non sono in grado o non vogliono rispettare tutti i requisiti dello studio per visite cliniche, esami, test e procedure.
• I pazienti possono essere esclusi se sono attualmente arruolati in un altro studio clinico in corso con prodotti sperimentali