Estudo de Fase II de Pedi-cRIB: Mini-Hiper-CVD com Rituximabe Condensado, Inotuzumabe Ozogamicina e Blinatumomabe (cRIB) para Terapia Recidivante em Leucemia Linfocítica Aguda Pediátrica com Linhagem de Células B

Critério de inclusão:

• Pacientes pediátricos, adolescentes ou adultos jovens com B-ALL de acordo com NCCN v2.2021 e classificação da OMS em recidiva ou refratário primário e, um/ambos dos seguintes:
• Incapaz de receber antraciclinas (ver secção 3.1.8) ou é intolerante à PEG-asparaginase.
• Para leucemia: os pacientes devem ter ≥ 5% de blastos expressando CD19 e CD22 na medula óssea, conforme avaliado por morfologia ou citometria de fluxo. No entanto, se uma amostra adequada de medula óssea não puder ser obtida, os pacientes podem ser inscritos se houver evidência inequívoca de leucemia com ≥ 5% de blastos no sangue periférico.
• Se o paciente não tiver CD20, ele ainda poderá ser inscrito, mas não receberá rituximabe.
• Performance status: Lansky ≥ 50 para pacientes com ≤ 16 anos e Karnofsky ≥ 50% para pacientes com > 16 anos de idade.
• Pacientes com leucemia assintomática do SNC são elegíveis (ver também Critério de Exclusão 3.2.2.)
• Idade > = 1 ano de idade e menos de 25 anos de idade.
• Os seguintes dados laboratoriais de linha de base:
• Bilirrubina sérica total ≤1,5x limite superior do normal (LSN). Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida podem ter bilirrubina total de até ≤3 x LSN.
• Função renal adequada por idade51 a menos que relacionada à doença. Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 60 mL/min/1,73 m2 com base na prática institucional local para determinação adequada à idade (por exemplo, fórmula de Schwartz para pacientes pediátricos ou fórmula de Cockcroft Gault para adultos).
• Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x LSN; ≤5 x LSN em caso de suspeita de envolvimento hepático leucêmico
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez para beta gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) no soro ou na urina dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar em usar um dos seguintes métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e 30 dias após o último tratamento e 8 meses após a última dose de inotuzumabe e 12 meses após a última dose de rituximabe. Métodos eficazes de controle de natalidade incluem:
• Pílulas anticoncepcionais, injeções, implantes (colocados sob a pele por um profissional de saúde) ou adesivos (colocados na pele)
• Dispositivos intra-uterinos (DIU)
• Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) usado com espermicida
• Abstinência
• Os homens precisam informar o médico imediatamente se a parceira ficar grávida ou suspeitar de gravidez. Enquanto estiver neste estudo e por 30 dias após o último tratamento, o paciente não deve doar esperma para fins de reprodução. Ele precisará usar preservativo enquanto estiver neste estudo e por 30 dias após o último tratamento e 5 meses após a última dose de inotuzumab.
• Pacientes com doença cardíaca (fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FE) < 50% (conforme determinado pelo método Biplano de Simpson) (mas não pelos critérios de exclusão 3.2.3.1) ou que receberam >450mg/m2 de doxorrubicina e não podem receber antraciclinas.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no estudo:
• História passada ou atual de tumor primário secundário ou outro ou crise blástica de leucemia mielóide crônica (LMC), com exceção de:
• Câncer de pele não melanoma tratado curativamente
• Outro tumor sólido primário tratado com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente e nenhum tratamento administrado durante os últimos 2 anos
• Presença de patologia descontrolada clinicamente significativa do SNC, como epilepsia, convulsão infantil, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, síndrome cerebral orgânica ou psicose. São permitidas as seguintes presenças: dores de cabeça, vômitos, paralisia nervosa
• Histórico médico de doença cardiovascular, como:
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe III ou IV) ou arritmia ou anormalidade de condução que requer medicação
• Pacientes com infecções ativas não controladas (viral, bacteriana ou fúngica). As infecções controladas com agentes antimicrobianos concomitantes são aceitáveis, e a profilaxia antimicrobiana de acordo com as diretrizes institucionais é aceitável.
• Infecção ativa conhecida por hepatite B ou C ou soropositividade conhecida para HIV.
• Pacientes com cirrose hepática ou outra doença hepática ativa grave ou com suspeita de abuso ativo de álcool.
• Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (GvHD) aguda/crônica ativa que requer tratamento sistêmico; ou receber imunossupressão para profilaxia GvHD dentro de 2 semanas a partir do início da terapia do estudo.
• Se o paciente não se recuperou de quimioterapia anterior, cirurgia, radiação antes do início dos medicamentos do estudo.
• Para reduzir a contagem de blastos circulantes ou paliação, o seguinte é permitido antes de começar: Citarabina intravenosa em dose única, esteróides ou hidroxiureia. Nenhuma lavagem necessária para esses agentes.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar, sem vontade de usar um meio de contracepção eficaz e aprovado de acordo com os padrões da instituição.
• Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica não controlada ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inapropriado para inscrição neste estudo.
• Pacientes com Trissomia 21 ou síndromes de falência da medula óssea não são elegíveis.
• História prévia de reação alérgica a qualquer um dos agentes.
• Pacientes que não podem ou não querem cumprir todos os requisitos do estudo para visitas clínicas, exames, testes e procedimentos.
• Os pacientes podem ser excluídos se estiverem atualmente inscritos em outro ensaio clínico em andamento com produtos experimentais