Stimolazione cerebrale profonda per la psicosi

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne (non in gravidanza) di età compresa tra 22 e 70 anni;
2. Diagnosi DSM-5 (valutata mediante intervista clinica strutturata per i disturbi di asse I del DSM-5 SCID-5) di schizofrenia come diagnosi primaria.
3. Sano dal punto di vista medico, senza alcun disturbo medico acuto grave
4. Refrattarietà al trattamento e precedenti studi di trattamento definiti come: Dimostrata risposta non sostenuta ad almeno due diversi farmaci antipsicotici di due diverse famiglie chimiche. E ha dimostrato una risposta non sostenuta almeno ad un ECT o ad uno studio con clozapina.
5. Soffre di sintomi psicotici attivi e persistenti di natura continua e avversiva.
6. Il PANSS deve rimanere maggiore o uguale a 90 in due valutazioni separate (allo screening iniziale e 1 settimana prima dell'intervento chirurgico), per un periodo di 1 mese;
7. Almeno un item della sottoscala positiva PANSS è pari o superiore a 5.
8. RM cerebrale normale entro 3 mesi dall'intervento;
9. Regime di farmaci antipsicotici stabile per il mese precedente l'intervento chirurgico;
10. Livello normale di ormone stimolante la tiroide (TSH) entro 12 mesi dall'ingresso nello studio;
11. Altre condizioni mediche devono essere stabili per almeno 6 mesi;
12. In grado e disposto a fornire il consenso informato e ad accettare di partecipare a visite cliniche regolari per almeno 12 mesi dopo l'intervento chirurgico;
13. Possibilità di avere uno psichiatra curante o un parente stretto presente per le discussioni sullo studio e co-firmare il consenso informato;
14. Disponibilità a firmare il contratto di trattamento.
15. I partecipanti con un sistema di supporto familiare o caregiver per aiutare il partecipante durante lo studio saranno selezionati preferenzialmente per l'inclusione.

16. Per le donne in età fertile:

    1. È richiesto di fornire un test del sangue di gravidanza negativo durante la fase di screening dello studio e durante diversi momenti aggiuntivi durante la partecipazione allo studio.
    2. Obbligo di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (quelli che, se usati da soli o in combinazione, determinano un basso tasso di fallimento [cioè inferiore all'1% all'anno], se usati in modo coerente e corretto) durante tutta la partecipazione allo studio.
    3. Potrà partecipare allo studio solo dopo un periodo mestruale confermato.
17. Per gli uomini: obbligo di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (quelli che, se usati da soli o in combinazione, determinano un basso tasso di fallimento [cioè inferiore all'1% all'anno], se usati in modo coerente e corretto) durante tutta la partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Disturbo attivo da uso di alcol o sostanze entro 6 mesi, esclusa la nicotina; Test antidroga delle urine positivo per droghe illecite;
2. Attuale rischio di suicidio sostanziale come definito da un piano o da un chiaro intento immediato di autolesionismo, o da un tentativo di suicidio nell'ultimo anno; o come identificato come C-SSRS,
3. Condizione neurologica/medica che rende il partecipante, a giudizio del chirurgo, un candidato chirurgico inadeguato (ad esempio, disturbo neurodegenerativo progressivo, disturbo cardiopolmonare significativo, necessità di anticoagulazione cronica);
4. Qualsiasi storia di disturbi convulsivi, ictus emorragico o ad alto rischio di convulsioni (storia di malformazione cerebrale congenita, storia di lesioni cerebrali, disturbi dello sviluppo neurologico, assunzione corrente di farmaci noti per abbassare la soglia convulsiva o altri fattori che predispongono alle convulsioni) ;
5. Qualsiasi controindicazione medica all'intervento chirurgico come l'infezione;
6. Coagulopatia: propensione al sanguinamento e/o uno dei seguenti: INR > 1,5; tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato (aPTT) ≥ 45 secondi; conta piastrinica < 100×103 /uL;
7. Ipertensione non controllata (sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg), dimostrata su ciascuna delle tre misurazioni ripetute effettuate entro un'ora, indipendentemente dal fatto che il partecipante stia assumendo o meno farmaci antipertensivi.
8. Pazienti con un QTc > 450 msec
9. Partecipazione ad un altro farmaco, dispositivo o studio biologico entro 90 giorni;
10. Gli attuali dispositivi di stimolazione impiantati, compresi pacemaker cardiaci, defibrillatori e neurostimolatori, compresi stimolatori del midollo spinale e stimolatori cerebrali profondi;
11. Necessità di diatermia;
12. Uso cronico di agenti anticoagulanti o antipiastrinici che non può essere interrotto in sicurezza per una durata sufficiente (minimo 2,5 settimane) nel periodo perioperatorio.
13. Qualsiasi condizione psichiatrica/neurologica/medica che renda il partecipante, secondo l'opinione dello sperimentatore, un candidato inadeguato.
14. Una partecipante di sesso femminile in età fertile che non è in grado o non è disposta a utilizzare metodi altamente efficaci (quelli che, se usati da soli o in combinazione, determinano un basso tasso di fallimento [cioè inferiore all'1% all'anno], se usati in modo coerente e corretto) controllo delle nascite per tutta la durata della partecipazione allo studio.
15. Una partecipante di sesso femminile in età fertile che non è in grado o non è disposta a fornire un test del sangue di gravidanza negativo durante la fase di screening dello studio e durante diversi momenti temporali aggiuntivi durante la partecipazione allo studio. Nello specifico, richiederemo un test di gravidanza il giorno della somministrazione di ketamina (o placebo) per evitare il rischio di somministrare ketamina a una paziente incinta.
16. Una condizione cardiaca separata che, a giudizio del medico dello studio, presenterebbe un rischio inaccettabile di sottoporsi ad anestesia generale o alla somministrazione di ketamina.
17. Verranno esclusi i partecipanti con ipertensione scarsamente controllata o tachicardia persistente, al basale.
18. Partecipanti che stanno assumendo un farmaco antidepressivo.

19. Eventuali controindicazioni note per la ketamina e/o l'esketamina (Spravato):

    1. Pazienti per i quali, secondo il parere dello studio PI, un aumento significativo della pressione arteriosa costituirebbe un grave pericolo.
    2. Pazienti con ipersensibilità nota alla ketamina, all'esketamina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
    3. Pazienti con malattia vascolare aneurismatica (inclusi l'aorta toracica e addominale, vasi arteriosi intracranici e periferici) o malformazione artero-venosa.
    4. Pazienti con una storia di emorragia intracerebrale.
    5. Pazienti con frequenza cardiaca a riposo superiore a 90 o inferiore a 55 BPM
    6. Partecipanti che assumono un farmaco con un'interazione nota con ketamina o esketamina (anfetamine, inibitori MAO, aminofillina, teofillina, norepinefrina, epinefrina, vasopressina, dobutamina, efedrina, etanolo, ergometrina/ergonovina). I pazienti che assumono benzodiazepine non saranno esclusi poiché ciò è raccomandato per sollecitare il monitoraggio dei pazienti nelle informazioni per esketamina. Il Dr. McDonagh esaminerà tali casi anche per quanto riguarda i sintomi di sedazione associati al loro utilizzo e il dosaggio e la durata della terapia per ciascuno. Escluderemo i soggetti che presentano segni di depressione del SNC, come un ridotto livello di eccitazione o depressione respiratoria, che si ritiene siano collegati a depressori del SNC. Utilizzeremo il punteggio PRODIGY per escludere qualsiasi paziente che assume uno di questi medicinali ritenuto ad ALTO rischio (punteggio pari o superiore a 15 punti, https://www.apsf.org/wp-content/uploads/newsletters/online-only/ 202006/PRODIGY-Interactive-Risk-Assessment-Tool.pdf). Notiamo che la ketamina è stata utilizzata in aggiunta alla sedazione con benzodiazepine e oppiacei nell'ambiente di anestesia, e la guida della FDA sulla ketamina afferma: "KETALAR è stato studiato in oltre 12.000 procedure operatorie e diagnostiche, coinvolgendo oltre 10.000 pazienti da 105 studi separati . Nel corso di questi studi KETALAR è stato somministrato come agente unico, come induzione per altri agenti generici o per integrare agenti a bassa potenza."
    7. Durante la fase di somministrazione di ketamina in ospedale, i pazienti con una storia di utilizzo di benzodiazepine (o altri depressori del sistema nervoso centrale) saranno sottoposti a documentazione più frequente della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca (ogni 10 minuti). Tutti i pazienti saranno sottoposti a monitoraggio continuo della pulsossimetria per avviare misure di supporto in caso di evidenza di depressione respiratoria. In ogni paziente con una storia di somministrazione di oppiacei o BZ, avremo sia il flumazenil che il naloxone immediatamente disponibili al letto del paziente per la somministrazione in caso di evidenza di difficoltà respiratoria.
    8. Il giorno della somministrazione pianificata di ketamina (o placebo), il dottor McDonagh esaminerà tutti i medicinali somministrati al paziente per garantire che non vi siano potenziali interazioni. Ciò sarà documentato nella lista di controllo per la somministrazione di ketamina inclusa nell'appendice 6.
    9. Il giorno della somministrazione pianificata di ketamina (o placebo), i soggetti verranno sottoposti a uno screening farmacologico nelle urine per evitare la somministrazione accidentale di ketamina a un paziente che risulta positivo a qualsiasi agente controindicato (come psicostimolanti o depressori del SNC). Ciò si riflette ora nella lista di controllo per la somministrazione di ketamina (appendice 6).