Combinazione di EPI-7386 con enzalutamide e terapia di deprivazione androgenica per il cancro alla prostata di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente senza caratteristiche a piccole cellule o neuroendocrine (nota: sarà esclusa una differenziazione a piccole cellule o neuroendocrina >10%).
• I soggetti non dovevano aver ricevuto precedenti terapie antiandrogeniche di seconda generazione per questa malattia. È consentita la deprivazione androgenica con terapia con agonisti/antagonisti dell'LHRH o storia di orchiectomia bilaterale iniziata meno di 12 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• I soggetti possono avere malattia metastatica de novo o ricorrente. Presenza di malattia metastatica all'ingresso nello studio documentata da 1 o più lesioni ossee alla scintigrafia ossea o da malattia dei tessuti molli osservata mediante tomografia computerizzata (CT)/risonanza magnetica (MRI). I soggetti con malattia ricorrente potrebbero essere stati castrati in precedenza se sono ancora sensibili agli ormoni (nessun aumento del PSA con livelli di testosterone castrato) al momento dell'arruolamento.
• Età >18 anni. Questo studio sarà limitato ai soli adulti.
• Evidenza di malattia metastatica mediante TC convenzionale e scansioni ossee o scansioni con tomografia a emissione di positroni (PET).
• Stato di prestazione ECOG da 0 a 2.

• I soggetti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili >1000/μL; conta piastrinica >100.000/μL; emoglobina >8,5 g/dL) allo screening. Nota: i soggetti non devono aver ricevuto alcun fattore di crescita nei 7 giorni o trasfusioni di sangue nei 28 giorni precedenti i valori ematologici di laboratorio ottenuti allo screening.
  • Bilirubina totale (TBIL) <2 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening, ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert documentata che devono avere una TBIL <3 mg/dL
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <5 × ULN allo screening
  • Clearance della creatinina ≥45 ml/min e/o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥30
  • Albumina >30 g/L (3,0 g/dL) allo screening
• Livello di testosterone sierico ≤1,73 nmol/L (50 ng/dL).
• I soggetti che ricevono bifosfonati o altra terapia approvata mirata all'osso (ad esempio denosumab) devono assumere una dose stabile per almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I soggetti potenzialmente fertili accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ovvero misure contraccettive di barriera come un preservativo maschile con spermicida durante il rapporto) e di evitare la donazione di sperma durante il trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Un uomo è considerato potenzialmente fertile, a meno che non abbia subito una vasectomia bilaterale con aspermia documentata o un'orchiectomia bilaterale. Anche i partner dei partecipanti devono praticare forme approvate di controllo delle nascite.
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un modulo di consenso informato scritto (ICF).
• I membri di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa sperimentazione. Almeno ≥ 20% dei soggetti arruolati deve essere di origine afroamericana. (auto-segnalato).

Criteri di esclusione:

• Evidenza di mCRPC.
• Ricezione di eventuali altri agenti sperimentali.
• Diagnosi di un altro tumore maligno clinicamente significativo nei 3 anni precedenti diverso dal cancro della pelle non melanomatoso trattato curativamente o dal carcinoma uroteliale superficiale e altri tumori maligni in situ o non invasivi, come determinato dal PI o dal CoPI.
• Problemi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento (ad esempio, gastrectomia).
• Anamnesi nota di convulsioni o condizioni che possono predisporre il soggetto alle convulsioni, tra cui lesioni cerebrali con perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi, incidente vascolare cerebrale, metastasi cerebrali o malformazione artero-venosa cerebrale. Saranno ammessi a questo studio clinico i soggetti con metastasi cerebrali/malattia del sistema nervoso centrale (SNC) trattati prima dell'arruolamento.
• Ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi componente della formulazione utilizzata per EPI-7386 o enzalutamide.
• Uso di composti noti per essere forti induttori del CYP3A entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio e forti inibitori del CYP2C8 entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
• Uso di substrati sensibili al CYP2C8 con un indice terapeutico ristretto (ad es. daprobustat, dasabuvir, repaglinide, paclitaxel) o substrati sensibili al CYP3A.
• Malattia intercorrente incontrollata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali considerate dallo sperimentatore per limitare la conformità ai requisiti dello studio.