Studio prospettico sulle batterie febbrili in pazienti oncoematologici pediatrici (SuBiTo) (SuBiTo)

Le infezioni batteriche rappresentano la causa più frequente di morbilità e mortalità infettiva nel paziente sottoposto a chemioterapia o trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE). Il principale fattore predisponente è la compromissione dell'immunità innata a seguito dell'alterazione delle barriere mucose (mucosite/enterite da chemioterapia o radioterapia), della pelle (CVC) e della neutropenia (tossicità ematologica aspecifica da chemioterapia o radioterapia su ossa con alterazioni emopoietiche midollo). La forma di infezione più frequente è rappresentata dalla febbre la cui causa rimane indeterminata nel 60-80% dei casi. In circa il 10-15% dei casi la febbre si accompagna alla positivizzazione dell'emocoltura e si configura come un'infezione microbiologicamente determinata (IMD). Nei restanti casi possono essere documentati clinicamente episodi infettivi come polmoniti o bronchiti confermati da esame radiologico o TC, senza l'identificazione dell'agente eziologico; queste sono definite come infezioni clinicamente determinate (ICD).

La conoscenza, attraverso l'emocoltura, dei germi responsabili delle batterie febbrili in un dato periodo di tempo, consente di definire la tipologia predominante di germi responsabili dell'infezione sistemica. Su questa base viene definito il trattamento antibiotico empirico che viene somministrato al paziente entro poche ore dalla comparsa della febbre. La terapia antibiotica empirica deve essere efficace nei confronti dei germi maggiormente rappresentati nel reparto o nell’area interessata. Una volta ricevuto il risultato dell'emocoltura, solitamente entro 48-72 ore, la terapia antibiotica empirica può essere mantenuta o modificata in relazione al tipo di germe isolato e alla sua sensibilità agli antibiotici inseriti nello schema empirico. Infatti, vi sono ampie prove che il ready-to-treat con antibiotici ad ampio spettro riduce la mortalità per infezione batterica nel paziente immunocompromesso, pertanto questa procedura è ora un approccio raccomandato dalle linee guida. Oltre alla conoscenza dell’epidemiologia batterica prevalente per una certa tipologia di pazienti immunocompromessi in una determinata area geografica, un secondo strumento in grado di consentire un’appropriata terapia antibiotica empirica è la scelta della terapia in base alla presenza o meno di colonizzazione batterica asintomatica del paziente. . Si stima, infatti, che nel 20-30% dei casi il germe colonizzatore possa diventare causa di una batteriemia, facilitata favorendo fattori come la rottura delle barriere cutaneo-mucose o la comparsa di neutropenia. È stato dimostrato che la necessità di iniziare una terapia antibiotica empirica con molecole efficaci contro il germe causale (terapia empirica appropriata) riduce la mortalità infettiva batterica in un momento in cui la resistenza agli antibiotici sta gradualmente aumentando. È stato dimostrato che una terapia antibiotica empirica inappropriata, basata su antibiotici ai quali il germe non è sensibile, è associata ad un aumento della mortalità infettiva per sepsi e shock settico. Tra le terapie adiuvanti utilizzate nei pazienti immunodepressi, oltre alla terapia antibiotica, soprattutto nei pazienti con shock settico, c'è la somministrazione di immunoglobuline opsonizzanti e in grado di attivare il complemento come, ad esempio, le immunoglobuline arricchite in IgM. Questa pratica è generalmente più consolidata nei pazienti immunocompetenti mentre non esistono dati prospettici nei pazienti immunocompromessi.

Obiettivo primario Incidenza delle batterie febbrili da germi gram negativi resistenti agli antibiotici (MDR)

Obiettivi secondari Incidenza delle batterie da germi Gram negativi; Incidenza delle batterie da germi Gram-positivi; Incidenza di fungemie; Incidenza di shock settico; Incidenza delle batterie da germi colonizzatori; Incidenza di resistenza alle principali classi di antibiotici utilizzati empiricamente: cefalosporine di 3 e 4 generazione (ceftazidime, cefipime), penicilline semisitiche (piperacillina/tazobactam), carbapenema (meropenem, imipenem), aminoglicosidi (aminoglicosidi (aikacina), fluorochinoloni di seconda generazione; Risposta alla terapia antibiotica empirica entro 72 ore, senza modifica della terapia antibiotica empirica e senza l'uso di Pentablobin Risposta alla terapia antibiotica empirica entro 72 ore con l'uso di Pentaglobin entro 72 ore dalla comparsa della febbre; modifica dell'antibiotico (senza aggiunta di antifungino), senza l'uso di Pentaglobina; Risposta alla terapia antibiotica empirica con modifica dell'antibiotico (senza aggiunta di antifungino), con l'uso di Pentaglobina Risposta della terapia antibiotica con aggiunta empirica di antifungino con o senza l'uso di Pentaglobina Mortalità a 30 giorni;

Disegno dello studio Studio prospettico, osservazionale, non interventistico per determinare l'incidenza delle batterie febbrili da germi MDR in pazienti oncoematologici febbrili.

Lo studio è rivolto ai centri aderenti alla Società Italiana di Ematologia Oncologica Pediatrica (IAEOP). I pazienti verranno arruolati in modo prospettico a partire dalla data di attivazione del centro.

I pazienti eleggibili includeranno pazienti che sviluppano febbre dopo chemioterapia (sia dopo prima diagnosi che recidiva) o dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE) autologhe o allogeniche, gestiti in regime di ricovero ordinario, sottoposti a terapia antibiotica endovenosa per almeno 72 ore per il trattamento di l'episodio febbrile. Questi pazienti costituiranno il denominatore della popolazione in studio. I pazienti che risulteranno positivi all'emocoltura rappresenteranno i casi della popolazione in studio. Un paziente può essere arruolato più volte nello studio sia come “denominatore/controllo” (ricovero ed esempio per più episodi febbrili) sia come “caso” (secondo episodio di batteriemia febbrile). In quest'ultimo caso l'intervallo tra la conclusione di un episodio febbrile (slibrazione stabile, emocoltura negativa) e il successivo episodio febbrile deve essere di almeno 7 giorni. Gli episodi febbrili considerati saranno solo quelli in degenza ordinaria (minimo 2 notti di ricovero) mentre sono esclusi gli episodi febbrili gestiti esclusivamente in day-hospital (Day-Hospital) o con terapia antibiotica domiciliare, orale o endovenosa.

Ciascun centro partecipante dovrà dichiarare in apertura la procedura standard relativa a:

1. Studio della colonizzazione: sì, no, metodo di indagine;
2. Profilassi antibiotica standard nella leucemia mieloide acuta (LLA), leucemia mieloide acuta (LMA), linfoma non Hodgkin (LNH), TCSE allogenico, TCSE autologo;
3. Terapia empirica standard nel paziente non colonizzato (prime 48-72 ore);
4. Uso della Pentaglobina (sì/no, criteri d'uso, dosaggio).

Nei pazienti in studio, ricoverati per episodio febbrile in terapia antibiotica endovenosa, verranno raccolte le seguenti informazioni: sesso, età al momento dell'episodio febbrile, età alla diagnosi della malattia di base, tipologia di tumore, stadio del trattamento nel ricovero, tipo di trapianto, presenza o meno di malattia da trapianto a carico dell'ospite (solo per trapianto allogenico), colonizzazione o meno, CVC o meno, tipo di CVC, presenza o meno di catetere urinario, caratteristiche cliniche dell'episodio febbrile, data di insorgenza febbre- data fine febbre, data inizio-data fine terapia antibiotica, data inizio-data fine terapia antifungina, data inizio-data fine terapia con Pentaglobina, risultato emocoltura e antibiogramma, numero di neutrofili, numero di linfociti, ipotensione (in rapporto alla norma valori di età, saturazione O2, necessità o meno di ricovero in terapia intensiva, utilizzo o meno di liquidi, supporto ventilatorio, terapia sostitutiva renale, valore massimo PCR (nelle prime 72 ore), valore PCT (massimo nelle prime 72 ore), galattomanano (valore massimo durante l'episodio), β-D glucano (valore massimo durante l'episodio), sopravvivenza a 30 e 90 giorni, definizione finale dell'episodio infettivo (FUO, ICD, IMD) ed eventuale tossicità legati alla terapia antibiotica.