肝臓移植後のベータ-ヒドロキシ-ベータ-メチルブチレート (HMB) 補給 (HMB)

プロトコル

1. 序章：

   骨格筋量の枯渇と筋力の低下の状態であるサルコペニアは、肝硬変に続発する栄養失調の最も重要な側面です。 サルコペニアは、肝移植前後の罹患率と死亡率の独立した要因であると認識されています。 肝移植患者におけるサルコペニアの有病率は、40% から 76% の間で変動すると報告されています。 肝硬変におけるサルコペニアは、タンパク質分解の増加またはタンパク質合成の減少、または 2 つのメカニズムの組み合わせの結果として発生します。 これらのメカニズムを調節する分子経路の変化は、完全にはわかっていません。 最近の研究では、肝硬変の動物モデルの骨格筋および肝硬変患者の血漿において、形質転換成長因子 β スーパーファミリーのメンバーであるミオスタチンの発現が増加していることが報告されています。 著者らは、ミオスタチンの発現増加がタンパク質合成阻害をもたらすことを示唆しました。 さらに、ミオスタチンは、タンパク質合成の重要な調節因子である mTOR (哺乳類のラパマイシン標的) のシグナル伝達阻害剤である AMPK タンパク質キナーゼを活性化することができます。

   肝移植後は、肝機能の回復、摂取カロリーの漸増、日常の身体活動量の増加に伴い、患者さんの栄養状態の改善や体組成の正常化が期待されます。 しかし、肝移植後の栄養状態の変化に関する入手可能なデータは、期待された結果を確認していません。栄養状態の悪化が周術期に報告されており、外科的ストレス、寝たきり、術後合併症の結果として除脂肪体重がさらに減少しました。 移植から 1 年経っても筋肉量が回復しないことが記録されています。

   肝移植後のサルコペニアの原因となる分子メカニズムは完全には解明されていません。 移植後の患者の筋肉生検の小さなサンプルに関する唯一の研究は、これらの患者におけるミオスタチン発現の持続的な増加を説明しました. 移植後に使用される免疫抑制療法には、筋線維の分化と肥大に関与するタンパク質であるカルシニューリン阻害剤、mTOR阻害剤、およびコルチコステロイドの使用が含まれます。 これらの薬物の使用は、移植後のサルコペニアに寄与するもう 1 つの要因です。

   o HMB: HMB はロイシンの代謝産物であり、パフォーマンスと筋栄養を向上させる可能性があります。 悪液質の実験モデルでの研究では、HMB の使用後に二次 mTOR のリン酸化と活性化が増加しました。 筋芽細胞培養で行われた実験的研究でも、HMB 処理に続発する IGF-1 の発現増加が明らかになりました。 このような証拠は、HMB のアナボリック特性を裏付けています。 HMB はまた、腫瘍性悪液質のモデルにおいてユビキチン-プロテアソーム経路の阻害によってタンパク質分解を抑制し、ステロイド療法に続発する筋萎縮の軽減に効果的であることが示されています。 mTORを標的とする抗タンパク質分解および同化特性の関連により、HMBは肝移植後のサルコペニアの治療に潜在的に効果的なサプリメントになります. 現在、このカテゴリーの患者における HMB の使用に関するデータはありません。

2. 研究の目的:

   研究の主な目的: 肝移植を受ける患者において、移植直後 (移植後 3 ～ 4 か月) の骨格筋量の回復に対する 3 か月間の HMB 補給の治療効果を評価します。

   研究の二次的な目的:

   • 肝移植を受ける患者において、移植直後（移植後 3 ～ 4 か月）の骨格筋機能の回復における 3 か月間の HMB 補給の治療効果を評価します。
   • 骨格筋量の回復という観点から、HMB 補給の長期的な効果を評価します (移植後 6 か月および 12 か月)。
   • 移植後の罹患率 (入院、感染性合併症、代謝性合併症の発症) に対する HMB 補給の影響の可能性を評価します。
   • 肝移植患者におけるHMB摂取に対する耐性を評価する

   この対照試験は、製薬会社が後援するものではありません。

3. 忍耐：

   研究のプロトコルは、地元の倫理委員会によって承認される必要があります。 患者は、治療の目的とプロトコルを知らされた後に研究に登録され、書面によるインフォームドコンセントに署名する必要があります。

4. 統計分析、サンプルサイズおよび無作為化:

   カテゴリ変数については、パーソン カイ 2 乗検定またはフィッシャー検定が使用されます。 連続変数の場合、Mann-Whitney 検定が使用されます。 ANOVA 分散分析が適用され、続いて「t 検定」が行われ、有意差が強調表示されます。 p の値

   サンプルサイズの計算では、補給開始から 12 週間後の、DEXA によって評価され、Fat Free Mass Index-FFMI (身長で指標化された体幹) として表される筋肉量の増加が、主要評価項目と見なされました。 文献データに基づいて、研究者は、補給後 3 ～ 4 か月で、対照群の除脂肪体重が変化せず、DS が ± 1 kg / m2 であると予測しています。 HMB 治療群では、研究者は同じ DS で 1.2 kg/m2 の FFMI の増加を期待しています。 グループごとに合計 12 人の患者が、5% のアルファ エラーで少なくとも 80% の統計的検出力を持つ必要があります。独立統計学者 (SPSS バージョン 16.0)。 無作為化コードの知識は医師に限定されていました。

5. 研究のプロトコル:

基礎評価:

登録には、移植前（存在する場合は栄養評価を含む）および移植後の主な臨床的および生化学的データが含まれます。

現在のガイドライン (カロリー摂取量 20-25 kcal / kg / ダイス ± 10%、タンパク質摂取量 1.2 g / kg /日）。

登録時およびその後の管理中に、次のデータが記録されます。

1. 訪問の前の週のカロリー摂取量は、3 日間の連続していない食事日記による。
2. 人体測定パラメータ (身長、体重、体格指数、上腕周囲、上腕三頭筋)
3. 専用ソフトウェアを使用した二重エネルギー X 線吸収測定法 (DEXA) による体組成から、除脂肪体重指数 (FFMI) を推定 (除脂肪体重 kg / 身長 cm)
4. 6分間の歩行テスト-6MWT、Timed Up and Go test-TUGT)、e l'ハンドグリップテスト(HG)によって評価された筋肉機能。
5. 生化学的および代謝パラメーター
6. 薬物療法

研究中、臨床合併症（入院、感染症、併存疾患の発症）が記録されます。

研究中、サプリメントの忍容性（アナログ視覚スケール）、吸収への順守、および不耐性または二次的な悪影響が検出されます。

無作為化: 患者は、グループ 1 - プラセボ (または対照群) およびグループ 2 - サプリメント (または治療群) に無作為化されます。

無作為化: 患者は、グループ 1 - プラセボ (または対照群) およびグループ 2 - サプリメント (または治療群) に無作為化されます。

プラセボは、1 日 2 回与えられる 200 ml のフルーツ ジュースになります。 サプリメントはHMB 1.5gを果汁200mlに溶かし、1日2回服用します。 サプリメント/プラセボは 12 週間提供されます。

研究のエンドポイント:

• FFMIの回復（肝移植後3°～4°）
• 筋機能の回復（6-MWT、TUGTテスト、HGテストの改善）（肝移植後3～4°、6°、12ヶ月目）
• 肝移植後の罹患率の減少（入院、感染症、代謝性疾患の発症）肝移植後3～4度、6度、12ヶ月目）
• ＨＭＢ補給の許容範囲（肝臓移植後３°～４°） ＨＭＢの副次的効果を記録する。