寒冷暴露と呼吸法が免疫反応に及ぼす影響 (EXPOCOL)

自己免疫疾患は、体内の組織に対する不適切な炎症反応を特徴としています。 関節リウマチ (RA) が最もよく知られているこれらの疾患は、主要な医療負担を表しています。 TNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症誘発性サイトカインは、RAや他の多くの自己免疫疾患の病因の中心です。 炎症性サイトカインまたはその受容体に拮抗する生物製剤。 抗TNF-α、可溶性TNF-α受容体、抗IL-6受容体、およびIL-1受容体拮抗薬は、非常に効果的な治療法です。 ただし、それらは非常に高価であり、重大な副作用を引き起こす可能性があります。 さらに、RA の影響は現在、患者の影響範囲を完全に超えています。 したがって、RA患者の炎症を抑えることを目的とした革新的な治療法が必要です。

最近、「The Iceman」Wim Hof によって開発された介入の効果に関する研究により、実験的なヒト内毒素血症 (投与によって誘発される全身性炎症の標準化され、制御され、再現可能なモデル) 中の炎症誘発性反応を自発的に弱めることが可能であることが明らかになりました。健康なボランティアにおけるリポ多糖（LPS）の。 ホフによって開発された介入は、いくつかの要素、つまり瞑想、寒さへの暴露、呼吸法から成ります。 この介入で訓練を受けた被験者は、血漿アドレナリンレベルの大幅な増加、抗炎症性サイトカインIL-10の急速な増加、およびその後の炎症誘発性反応の減衰を示しました（例. 実験的ヒトエンドトキシン血症中のTNF-α、IL-6、およびIL-8の血漿レベル）。 したがって、この介入は、RA患者が自分の病気を自己制御できるようにする治療法となる可能性があります。

これらのデータに基づいて、RA患者への介入の有効性を調査することは非常に正当化されます. このプロトコルで説明されている研究は、研究者が最終的に介入を RA 患者の臨床診療に変換しようとする大規模なプロジェクトの一部です。 ただし、最初に対処する必要がある重要な問題があります。 たとえば、患者が介入の 3 つの要素のうちの 1 つだけを学習または実践するだけでよい場合、実現可能性と安全性は大幅に改善されます。 瞑想の要素が関与する可能性は低いです。 これはトレーニング プログラムのごく一部であり、エンドトキシン血症の実験中は行われませんでした。 また、この要素を測定する客観的な方法はなく、考えられるメカニズムについての仮説もありません。 2 番目の要素である寒さへの曝露に関しては、この要素に追加の価値があるかどうかを判断することは特に価値があります。これは非常に要求が厳しく、RA 患者にはまったく適していない可能性があるためです。 研究者は、3 番目の要素である呼吸法が、以下に概説する理由から、以前に観察された介入の抗炎症効果の主な要因であると予想しています。

呼吸法 まず、健康なボランティアは 3 つの要素すべてについて訓練を受けましたが、被験者はエンドトキシン血症の実験中に呼吸法のみを練習しました。 第二に、呼吸法は、アドレナリンレベルの増加をもたらすことが以前に示されている周期的な過換気によって特徴付けられました. 被験者は、以前のエンドトキシン血症研究のエンドトキシン血症実験中に 2 種類の呼吸法を練習しました。 これらの呼吸法の両方は、過換気のサイクルによって特徴付けられました。 技術の 1 つ (ハイパー/低換気) では、被験者は各過換気期間の後に最大数分間息を止めましたが、もう 1 つの技術 (強化換気) では、被験者は 10 秒間だけ息を止め、その間にすべての筋肉が引き締められました。各過呼吸期間。

まだ公開されていないデータ (CMO 2014-1374) は、寒冷暴露 (または瞑想) を行わない場合のこれら 2 つの呼吸法の血漿アドレナリン レベルへの影響を示しています。 調査官は、これらが以前に発見された抗炎症効果と強く相関していることを発見しました. どちらの呼吸法も、血漿アドレナリンレベルの同等の増加をもたらしました。 さらに、Hof によって訓練された被験者のアドレナリン レベルは、Hof によって開発された介入に慣れていない独立したトレーナーによって訓練されたものと同等でした。 最後に、4 日間トレーニングした被験者のアドレナリン レベルは、2 時間だけトレーニングした被験者と同様でした。

これらの結果に基づいて、強度換気技術が、以前に観察された介入の抗炎症効果の主な要因であるという仮説が立てられています。 ただし、炎症反応に対するこの呼吸法のみの影響はまだ調査されていません。 さらに、以下に説明するように、寒冷への曝露が抗炎症効果に寄与する可能性があるいくつかの方法があるため、寒冷への曝露が追加の効果をもたらす可能性を排除することはできません.

寒冷への暴露 まず、寒冷への暴露とそれに続く正常な体温への再加温は、免疫調節危険関連分子パターン (DAMP's)、より具体的には熱ショックタンパク質 70 (HSP-70 ）。 単離された心筋細胞のHSP-70 mRNAレベルは、2.5時間の低体温後の再加温中に増加することが示されました。 さらに、1、2、3、および 4 時間 4 °C にさらされたヒト細胞のプレインキュベーションは、37 °C への回復時に HSP-70 の合成と蓄積を誘導しました。 炎症反応に対する HSP-70 の関連性は、HSP-70 がヒト単球におけるエンドトキシン耐性の誘導に似た強力な抗炎症効果を誘導することが示された研究から明らかです。

第二に、寒さにさらされると、皮膚や末梢組織に虚血再灌流のような状態が誘発される可能性があります。 凍結療法の効果に関する研究は、皮膚の局所冷却が局所組織灌流を減少させることを示しました。 再加温後に続く反応性血管拡張時の組織低灌流と再灌流の組み合わせは、虚血/再灌流 (I/R) の一形態です。 虚血性損傷から組織を保護する I/R の効力は、Ischemic Preconditioning (IPC) として知られています。 いくつかの経路を介して免疫応答に影響を与える可能性があります。 たとえば、最近の動物研究では、I/R が TNF-α や IL-6 などの炎症誘発性サイトカインのダウンレギュレーションと、IL-10 などの抗炎症性サイトカインのアップレギュレーションをもたらすことが示されています。 さらに、低酸素誘導因子 (HIF) は、I/R 誘導性 IL-10 応答の主要な要因であることが示されています。

第三に、寒さにさらされると、呼吸法によって引き起こされるアドレナリンの放出が増強される可能性があります。 人間のボランティアの研究では、寒い部屋に2時間座った後、アドレナリンレベルが上昇しました. 興味深いことに、人間のボランティアの急性運動中の研究では、運動前の寒冷暴露は免疫刺激効果の増加と関連していました. また、エクスビボ LPS 刺激血中の IL-1 ベータおよび IL-6 のサイトカイン応答は、経験の浅いアイススイマーと比較して経験豊富なアイススイマーで低かった。

まとめると、寒冷暴露はエンドトキシン血症に対する生体内反応に影響を与える可能性があります。 これは、直接的なアドレナリンに依存しない効果によって、または強化換気によって誘発されるアドレナリンレベルを高めることによって媒介される可能性があります.

統合 この研究は、Hof によって最初に開発された介入の 2 つの要素、すなわち、強度換気呼吸法と寒さへの曝露が、ヒトのエンドトキシン血症時の免疫応答に及ぼす影響を調査することを目的としています。 両方の要素の個別の効果と組み合わせた効果がテストされ、後者は要素間の相互作用を調査します。

さらに、呼吸法（の組み合わせ）と寒冷暴露が痛みの知覚に与える影響について評価が行われます。 以前の研究では、訓練を受けた被験者は、エンドトキシン血症中にインフルエンザのような症状を大幅に軽減しました。 これは、これらの被験者の免疫反応の減弱が原因である可能性がありますが、呼吸法および/または寒冷暴露によって引き起こされる他の影響による可能性もあります. これを調査するために、痛みの閾値を測定するための客観的な手法である定量的官能検査 (QST) が使用されます。

最後に、ミトコンドリアの酸素分圧の非侵襲的測定は、プロトポルフィリン IX-トリプレット状態リフトタイム テクニック (PpIX-TSLT) を使用して、ヒト エンドトキシン血症時のミトコンドリア機能を評価するために使用されます。

ミトコンドリアの機能不全は、敗血症の病態生理学における重要な要素です。 ただし、ミトコンドリア機能を測定するための有効な非侵襲的方法はまだ利用できません。 動物モデルでは、PpIX-TSLT 技術は、エンドトキシン血症中のミトコンドリアの酸素圧の変化を測定するための実行可能な技術であることが示されています。 これは、エンドトキシン血症の際にヒトで研究されたことはありません。 さらに、寒さへの曝露、特に呼吸法は、ミトコンドリアの酸素分圧や、血液ガスのパラメータ (例: pCO2、酸塩基バランスなど）は、このテクニックの実践中に大きく変動します。