化膿性汗腺炎における補体C5a受容体

化膿性汗腺炎は、消耗性の慢性炎症性濾胞性皮膚疾患です。 HS の推定有病率は 1 ～ 4% ですが、最近まで過小診断されていた疾患でした (Revuz J, 2009)。 急性期の患者は、鼠径部、殿部、腋窩に痛みを伴う炎症を起こした結節 (おでき) と膿瘍を呈します。 後期段階では、洞路の形成と瘢痕化が発生します。 治療の選択肢には、抗生物質、抗 TNF および外科的方法 (広範囲の切除および屋根の除去) が含まれます。 しかし、ほとんどの患者は治療に反応しないか、部分的または一時的な反応しか示さない (von der Werth JM, 2001; Napolitano M, 2017; Nazary M, 2011; van der Zee HH, 2012)。

HS の病因はほとんどわかっておらず、考えられる原因には、アポクリン腺または毛包の詰まり、過度の発汗、アンドロゲン機能障害、および遺伝性疾患が含まれます。 サイトカイン応答の欠陥とさまざまな免疫細胞の浸潤は、この疾患の自己炎症性を示唆しています (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012)。腫瘍壊死因子-a (TNF-a) 遮断薬アダリムマブを投与された患者に見られます (Kimball AB, 2016)。 好中球は皮膚病変で確認されており、膿を生成する主要な細胞タイプであると考えられています。 補体 C5a は、好中球浸潤を刺激する主要な走化性因子です。 C5a の役割は、最近 HS で研究され始めたばかりです。 (ブロック JL、2016 年;カンニ T、2018 年)。 非盲検第 2 相試験では、C5a 抗体 (IFX-1、NCT 03001622) を投与された患者の最大 83% で 50% の HS 臨床反応率が達成されたことが示されました。 したがって、C5aシグナル伝達を標的とすることは、HSにおける有望な治療戦略を表す可能性があります。

C5a 効果のほとんどは、正規の補体 5a 受容体 1、C5aR への結合に起因します。 ただし、2 つ目の C5a 受容体である C5L2 があり、その役割についてはまだ議論の余地があります。 C5L2には、炎症誘発性と抗炎症性の両方が提案されています。 これらの相反する結果は、特定の生理学的または病理学的条件に依存している可能性があります (Zhang T, 2017)。 ChemoCentryx には、ANCA 関連血管炎、C3 糸球体症、HS などの炎症性疾患向けに開発されている一連の強力で選択的な低分子 C5aR 阻害剤 (C5aRi) があります。 この提案では、これらの C5aRi を使用して、C5aR をターゲットにすることによるさまざまな効果を調べます。

研究デザイン

好中球の活性化/炎症活動に対する C5aR 阻害の効果を調べるために、ex vivo 皮膚培養システムが利用されます。 既知の化膿性汗腺炎患者 40 人の皮膚切除から、4 mm (4 mm) の病変および病変周囲の皮膚生検を行います。 HS患者の「屋根除去」治療からの余剰皮膚切除材料が使用されます。 病変周囲および病変生検を比較のために収集する。 これらのサンプルは、C5a および/または C5a 阻害剤による直接分析または処理のために、ChemoCentryx に送られます。 分析には、組織学的分析、免疫細胞集団および表面マーカー、補体因子、サイトカインおよびケモカインのタンパク質および遺伝子発現レベルの検査が含まれますが、これらに限定されません。 これらの分析には、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ELISA、およびその他の標準的なアッセイが使用されます。 これらの研究は、Kavita 博士と同僚​​との進行中の研究を拡張し、HS 患者の皮膚病変における好中球やその他の C5a 発現白血球の継続的な活性化が組織損傷の一因であるという仮説を検証します。

活動性疾患の 40 人の HS 患者から血漿サンプルを収集する予定です。 すべてのサンプル収集は、明確に定義されたプロトコルに従い、最大 30ml の血液が収集されます。 サンプルはすぐに ChemoCentryx に転送され、処理されます。 免疫細胞集団、C5aR およびその他の関連因子の発現レベル、ex vivo 刺激に対する応答、および血液細胞のその他の特性が調べられます。 血漿と血清を採取し、補体因子、サイトカイン、ケモカインのレベルを分析します。 血漿サンプルは、健康なドナーから精製された免疫細胞を刺激するためにも使用されます。 C5aおよびC5aR阻害剤は、これらのインビトロアッセイにおけるC5aRの役割を決定するために使用されます。

参加者は、血液および/または皮膚組織の収集を伴う1回の最初の研究訪問に同意し、登録されます。 この訪問の完了は、研究への個人の参加の終わりと見なされます。 ただし、参加者は、主治医の裁量により、同意を得て、血液および/または皮膚組織の採取を伴う将来の研究訪問のために再度登録することができます。 再登録された参加者は最初の研究コードを保持し、収集された標本には日付と訪問番号がラベル付けされます。