Komplettera C5a-receptorer i Hidradenitis Suppurativa

Hidradenitis suppurativa är en försvagande kronisk inflammatorisk follikulär hudsjukdom. Den uppskattade prevalensen av HS varierar mellan 1 och 4 %, även om det har varit en underdiagnostiserad sjukdom tills nyligen (Revuz J, 2009). I det akuta skedet uppträder patienter med smärtsamma inflammerade knölar (bölder) och bölder i ljumskar, skinkor och axiller. I ett sent skede uppstår sinuskanalbildning och ärrbildning. Behandlingsalternativen inkluderar antibiotika, anti-TNF och kirurgiska metoder (vida utskärningar och avtagning). De flesta patienter svarar dock inte, eller svarar bara delvis eller tillfälligt på behandlingar (von der Werth JM, 2001; Napolitano M, 2017; Nazary M, 2011; van der Zee HH, 2012).

Patogenesen av HS är i stort sett okänd, och möjliga orsaker inkluderar tilltäppt apokrina körtel eller hårsäck, överdriven svettning, androgen dysfunktion och genetiska störningar. Defekta cytokinsvar och infiltration av en mängd olika immunceller tyder på sjukdomens autoinflammatoriska natur (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012), vilket är i linje med den betydande förbättringen sett hos patienter som administrerats tumörnekrosfaktor-a (TNF-a)-blockeraren adalimumab (Kimball AB, 2016). Neutrofiler har identifierats i hudskador och anses vara den huvudsakliga celltypen för att producera var. Komplement C5a är en viktig kemotaktisk faktor som stimulerar neutrofilinfiltration. Rollen som C5a har nyligen börjat studeras i HS. (Blok JL, 2016; Kanni T, 2018). En öppen fas 2-studie visade att en klinisk svarsfrekvens på 50 % uppnåddes hos upp till 83 % av patienterna som fick en C5a-antikropp (IFX-1, NCT 03001622). Sålunda kan inriktning på C5a-signaleringen representera en lovande terapeutisk strategi i HS.

De flesta av C5a-effekterna härrör från bindning till den kanoniska komplement 5a-receptorn 1, C5aR. Det finns dock en andra C5a-receptor, C5L2, vars roller fortfarande är kontroversiella. Både pro- och antiinflammatoriska egenskaper har föreslagits för C5L2. Dessa motsägelsefulla resultat kan vara beroende av specifika fysiologiska eller patologiska tillstånd (Zhang T, 2017). ChemoCentryx har en serie potenta och selektiva småmolekylära C5aR-hämmare (C5aRi) som utvecklas för inflammatoriska sjukdomar som ANCA-associerad vaskulit, C3 glomerulopati och HS. I det här förslaget kommer vi att använda dessa C5aRi för att undersöka de olika effekterna av inriktning på C5aR.

Studera design

Ett ex vivo hudodlingssystem kommer att användas för att undersöka effekterna av C5aR-hämning på neutrofilaktivering/inflammatoriska aktiviteter. Fyra millimeter (4 mm) lesionella och perilesionella hudbiopsier kommer att tas från hudutskärningar av 40 patienter med känd Hidradenitis Suppurativa. Överskott av hudexcisionsmaterial från "deroofment"-behandling av HS-patienter kommer att användas. Peri-lesionala och lesionala biopsier kommer att samlas in för jämförelse. Dessa prover kommer att levereras till ChemoCentryx för direkt analys eller behandling med C5a- och/eller C5a-hämmare. Analys kommer att innefatta men inte begränsat till histologisk analys, undersökning av immuncellpopulationer och ytmarkörer, protein- och genuttrycksnivåer av komplementfaktorer, cytokiner och kemokiner. Flödescytometri, immunhistokemi, ELISA och andra standardanalyser kommer att användas för dessa analyser. Dessa studier kommer att utöka de pågående studierna med Dr. Kavita och kollegor, och kommer att testa hypotesen att fortsatt aktivering av neutrofiler och andra C5a-uttryckande leukocyter i hudskadorna hos HS-patienter bidrar till vävnadsskada.

Vi planerar att samla in plasmaprover från 40 HS-patienter med aktiv sjukdom. All provtagning kommer att följa ett väldefinierat protokoll, med maximalt 30 ml blod som samlas in. Prover kommer omedelbart att transporteras till ChemoCentryx för bearbetning. Immuncellpopulationer, expressionsnivåer av C5aR och andra relaterade faktorer, svar på ex vivo-stimuleringar och andra egenskaper hos blodceller kommer att undersökas. Plasma och serum kommer att samlas in och analyseras för nivåer av komplementfaktorer, cytokiner och kemokiner. Plasmaproverna kommer också att användas för att stimulera immunceller som renats från hälsodonatorer. C5a- och C5aR-hämmare kommer att användas för att bestämma rollen för C5aR i dessa in vitro-analyser.

Deltagarna kommer att godkännas och registreras för ett enda första studiebesök med insamling av blod och/eller hudvävnad. Slutförandet av detta besök kommer att betraktas som slutet på individens deltagande i studien. Deltagare kan dock, enligt huvudutredarens gottfinnande, godkännas och registreras igen för ett framtida studiebesök med insamling av blod och/eller hudvävnad. Återregistrerade deltagare kommer att behålla sin ursprungliga studiekod och insamlade prover kommer att märkas med datum och besöksnummer.