Komplement C5a-reseptorer i Hidradenitis Suppurativa

Hidradenitis suppurativa er en svekkende kronisk inflammatorisk follikulær hudsykdom. Den estimerte prevalensen av HS varierer mellom 1 og 4 %, selv om det har vært en underdiagnostisert sykdom inntil nylig (Revuz J, 2009). I det akutte stadiet har pasienter smertefulle betente knuter (byller) og abscesser i lysken, baken og armhulene. På et sent stadium oppstår dannelse av sinuskanalen og arrdannelse. Behandlingsalternativene inkluderer antibiotika, anti-TNF og kirurgiske metoder (brede utskjæringer og deroofing). De fleste pasienter reagerer imidlertid ikke, eller reagerer bare delvis eller midlertidig på behandlinger (von der Werth JM, 2001; Napolitano M, 2017; Nazary M, 2011; van der Zee HH, 2012).

Patogenesen til HS er stort sett ukjent, og mulige årsaker inkluderer tilstoppet apokrin kjertel eller hårsekk, overdreven svette, androgen dysfunksjon og genetiske lidelser. Defekte cytokinresponser og infiltrasjon av en rekke immunceller antyder sykdommens autoinflammatoriske natur (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012), som er i tråd med den betydelige forbedringen sett hos pasienter administrert tumornekrosefaktor-a (TNF-a)-blokkeren adalimumab (Kimball AB, 2016). Nøytrofiler har blitt identifisert i hudlesjoner og anses å være den viktigste celletypen for å produsere puss. Komplement C5a er en viktig kjemotaktisk faktor som stimulerer nøytrofil infiltrasjon. Rollen som C5a har nylig begynt å bli studert i HS. (Blok JL, 2016; Kanni T, 2018). En åpen fase 2-studie viste at en klinisk responsrate på 50 % ble oppnådd hos opptil 83 % av pasientene som fikk et C5a-antistoff (IFX-1, NCT 03001622). Dermed kan målretting av C5a-signalering representere en lovende terapeutisk strategi i HS.

De fleste av C5a-effektene skyldes binding til den kanoniske komplement 5a-reseptoren 1, C5aR. Imidlertid er det en andre C5a-reseptor, C5L2, hvis roller fortsatt er kontroversielle. Både pro- og antiinflammatoriske egenskaper er foreslått for C5L2. Disse motstridende resultatene kan være avhengig av spesifikke fysiologiske eller patologiske tilstander (Zhang T, 2017). ChemoCentryx har en serie potente og selektive småmolekylære C5aR-hemmere (C5aRi) som utvikles for inflammatoriske sykdommer som ANCA-assosiert vaskulitt, C3 glomerulopati og HS. I dette forslaget vil vi bruke disse C5aRi til å undersøke de differensielle effektene av målretting mot C5aR.

Studere design

Et ex vivo hudkultursystem vil bli brukt for å undersøke effekten av C5aR-hemming på nøytrofilaktivering/inflammatoriske aktiviteter. Fire millimeter (4 mm) lesjonelle og perilesjonelle hudbiopsier vil bli tatt fra hudeksisjoner av 40 pasienter med kjent Hidradenitis Suppurativa. Overskudd av hudeksisjonsmateriale fra "deroofment"-behandling av HS-pasienter vil bli brukt. Peri-lesjonelle og lesjonsbiopsier vil bli samlet inn for sammenligning. Disse prøvene vil bli levert til ChemoCentryx for direkte analyse eller behandling med C5a- og/eller C5a-hemmere. Analyse vil inkludere, men ikke begrenset til, histologisk analyse, undersøkelse av immuncellepopulasjoner og overflatemarkører, protein- og genekspresjonsnivåer av komplementfaktorer, cytokiner og kjemokiner. Flowcytometri, immunhistokjemi, ELISA og andre standardanalyser vil bli brukt til disse analysene. Disse studiene vil utvide de pågående studiene med Dr. Kavita og kolleger, og vil teste hypotesen om at fortsatt aktivering av nøytrofiler og andre C5a-uttrykkende leukocytter i hudlesjonene til HS-pasienter bidrar til vevsskade.

Vi planlegger å samle plasmaprøver fra 40 HS-pasienter med aktiv sykdom. All prøvetaking vil følge en veldefinert protokoll, med maksimalt 30 ml blod samlet. Prøver vil umiddelbart bli fraktet til ChemoCentryx for behandling. Immuncellepopulasjoner, ekspresjonsnivåer av C5aR og andre relaterte faktorer, responser på ex vivo stimuleringer og andre egenskaper ved blodceller vil bli undersøkt. Plasma og serum vil bli samlet inn og analysert for nivåer av komplementfaktorer, cytokiner og kjemokiner. Plasmaprøvene skal også brukes til å stimulere immunceller renset fra helsegivere. C5a- og C5aR-hemmere vil bli brukt for å bestemme rollen til C5aR i disse in vitro-analysene.

Deltakerne vil bli samtykket og registrert for et enkelt første studiebesøk med innsamling av blod og/eller hudvev. Fullføring av dette besøket vil bli betraktet som slutten på individets deltakelse i studien. Deltakere kan imidlertid, etter hovedetterforskerens skjønn, samtykke og registreres på nytt for et fremtidig studiebesøk med innsamling av blod og/eller hudvev. Re-registrerte deltakere vil beholde sin opprinnelige studiekode, og innsamlede prøver vil merkes med dato og besøksnummer.