化脓性汗腺炎中的补体 C5a 受体

化脓性汗腺炎是一种使人衰弱的慢性炎症性毛囊性皮肤病。 HS 的估计患病率在 1% 到 4% 之间，尽管直到最近它一直是一种诊断不足的疾病（Revuz J，2009）。 在急性期，患者会在腹股沟、臀部和腋窝出现疼痛的发炎结节（疔疮）和脓肿。 在晚期，窦道形成和疤痕形成。 治疗选择包括抗生素、抗肿瘤坏死因子和手术方法（广泛切除和去顶）。 然而，大多数患者对治疗没有反应，或者只是部分或暂时反应（von der Werth JM，2001 年；Napolitano M，2017 年；Nazary M，2011 年；van der Zee HH，2012 年）。

HS 的发病机制在很大程度上是未知的，可能的原因包括大汗腺或毛囊堵塞、出汗过多、雄激素功能障碍和遗传疾病。 有缺陷的细胞因子反应和多种免疫细胞的浸润表明该疾病的自身炎症性质（Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012），这与显着改善一致在服用肿瘤坏死因子-a (TNF-a) 阻滞剂阿达木单抗的患者中观察到 (Kimball AB, 2016)。 嗜中性粒细胞已在皮肤损伤中被发现，并被认为是产生脓液的主要细胞类型。 补体 C5a 是刺激中性粒细胞浸润的主要趋化因子。 C5a 的作用最近才开始在 HS 中进行研究。 （Blok JL，2016 年；Kanni T，2018 年）。 一项开放标签 2 期研究表明，接受 C5a 抗体（IFX-1，NCT 03001622）的患者中，高达 83% 的 HS 临床反应率达到了 50%。 因此，靶向 C5a 信号可能代表 HS 中有前途的治疗策略。

大多数 C5a 效应是由于与经典补体 5a 受体 1 C5aR 结合所致。 然而，还有第二种 C5a 受体 C5L2，其作用仍存在争议。 已针对 C5L2 提出了促炎和抗炎特性。 这些相互矛盾的结果可能取决于特定的生理或病理条件（Zhang T，2017）。 ChemoCentryx 拥有一系列有效的选择性小分子 C5aR 抑制剂（C5aRi），正在开发用于炎症性疾病，例如 ANCA 相关性血管炎、C3 肾小球病和 HS。 在本提案中，我们将使用这些 C5aRi 来检查靶向 C5aR 的不同效果。

学习规划

体外皮肤培养系统将用于检查 C5aR 抑制对中性粒细胞激活/炎症活动的影响。 四毫米 (4mm) 病灶和病灶周围皮肤活检将从 40 名已知患有化脓性汗腺炎的患者的皮肤切除中获取。 将使用 HS 患者“去顶”治疗中多余的皮肤切除材料。 将收集病灶周围和病灶活组织检查用于比较。 这些样品将被送到 ChemoCentryx 进行直接分析或用 C5a 和/或 C5a 抑制剂进行处理。 分析将包括但不限于组织学分析、检查免疫细胞群和表面标记、补体因子、细胞因子和趋化因子的蛋白质和基因表达水平。 流式细胞术、免疫组织化学、ELISA 和其他标准分析将用于这些分析。 这些研究将扩展与 Kavita 博士及其同事正在进行的研究，并将验证 HS 患者皮肤损伤中嗜中性粒细胞和其他表达 C5a 的白细胞持续激活导致组织损伤的假设。

我们计划从 40 名患有活动性疾病的 HS 患者中收集血浆样本。 所有样本采集都将遵循明确的协议，最多采集 30 毫升血液。 样品将立即运送到 ChemoCentryx 进行处理。 将检查免疫细胞群、C5aR 和其他相关因素的表达水平、对离体刺激的反应以及血细胞的其他特征。 收集血浆和血清并分析补体因子、细胞因子和趋化因子的水平。 血浆样本还将用于刺激从健康捐献者身上纯化的免疫细胞。 C5a 和 C5aR 抑制剂将用于确定 C5aR 在这些体外测定中的作用。

参与者将获得同意并登记参加单次初始研究访问，并收集血液和/或皮肤组织。 完成这次访问将被视为个人参与研究的结束。 然而，根据主要研究者的判断，参与者可能会获得同意并再次登记参加未来的研究访问，并收集血液和/或皮肤组织。 重新注册的参与者将保留其初始研究代码，收集的标本将标有日期和访问编号。