Complementeer C5a-receptoren bij Hidradenitis Suppurativa

Hidradenitis suppurativa is een slopende chronische inflammatoire folliculaire huidziekte. De geschatte prevalentie van HS ligt tussen 1 en 4%, ook al was het tot voor kort een ondergediagnosticeerde ziekte (Revuz J, 2009). In de acute fase presenteren patiënten zich met pijnlijke ontstoken knobbeltjes (steenpuisten) en abcessen in de lies, billen en oksels. In een laat stadium treedt vorming van het sinuskanaal en littekenvorming op. Behandelingsopties omvatten de antibiotica, anti-TNF en chirurgische methoden (brede excisies en deroofing). De meeste patiënten reageren echter niet, of slechts gedeeltelijk of tijdelijk op behandelingen (von der Werth JM, 2001; Napolitano M, 2017; Nazary M, 2011; van der Zee HH, 2012).

De pathogenese van HS is grotendeels onbekend en mogelijke oorzaken zijn onder meer verstopte apocriene klier of haarzakje, overmatig zweten, androgeendisfunctie en genetische aandoeningen. Defecte cytokineresponsen en de infiltratie van verschillende immuuncellen suggereren de auto-inflammatoire aard van de ziekte (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012), wat in overeenstemming is met de significante verbetering gezien bij patiënten die de tumornecrosefactor-a (TNF-a)-blokker adalimumab toegediend kregen (Kimball AB, 2016). Neutrofielen zijn geïdentificeerd in huidlaesies en worden beschouwd als het belangrijkste celtype dat pus produceert. Complement C5a is een belangrijke chemotactische factor die de infiltratie van neutrofielen stimuleert. De rol van C5a is onlangs begonnen met het bestuderen van HS. (Blok JL, 2016; Kanni T, 2018). Een open-label fase 2-onderzoek toonde aan dat een HS-responspercentage van 50% werd bereikt bij tot 83% van de patiënten die een C5a-antilichaam kregen (IFX-1, NCT 03001622). Het richten op de C5a-signalering kan dus een veelbelovende therapeutische strategie in HS zijn.

De meeste C5a-effecten zijn het gevolg van binding aan de canonieke complement 5a-receptor 1, C5aR. Er is echter een tweede C5a-receptor, C5L2, waarvan de rol nog steeds controversieel is. Zowel pro- als ontstekingsremmende eigenschappen zijn voorgesteld voor C5L2. Deze tegenstrijdige resultaten kunnen afhankelijk zijn van specifieke fysiologische of pathologische omstandigheden (Zhang T, 2017). ChemoCentryx heeft een reeks krachtige en selectieve kleine molecuul C5aR-remmers (C5aRi) die worden ontwikkeld voor ontstekingsziekten zoals ANCA-geassocieerde vasculitis, C3-glomerulopathie en HS. In dit voorstel zullen we deze C5aRi gebruiken om de differentiële effecten van het richten op C5aR te onderzoeken.

Ontwerp ontwerpen

Een ex vivo huidkweeksysteem zal worden gebruikt om de effecten van C5aR-remming op neutrofielactivatie/inflammatoire activiteiten te onderzoeken. Er zullen vier millimeter (4 mm) laesie- en perilesionale huidbiopten worden genomen van huiduitsnijdingen van 40 patiënten met bekende Hidradenitis Suppurativa. Overtollig huidexcisiemateriaal van "deroofment"-behandeling van HS-patiënten zal worden gebruikt. Peri-laesie- en laesiebiopten zullen worden verzameld ter vergelijking. Deze monsters worden aan ChemoCentryx geleverd voor directe analyse of behandeling met C5a- en/of C5a-remmers. Analyse omvat, maar is niet beperkt tot, histologische analyse, onderzoek van immuuncelpopulaties en oppervlaktemarkers, eiwit- en genexpressieniveaus van complementfactoren, cytokinen en chemokinen. Voor deze analyses zullen flowcytometrie, immunohistochemie, ELISA en andere standaardbepalingen worden gebruikt. Deze studies zullen de lopende studies met Dr. Kavita en collega's uitbreiden en de hypothese testen dat voortdurende activering van neutrofielen en andere leukocyten die C5a tot expressie brengen in de huidlaesies van HS-patiënten bijdragen aan weefselbeschadiging.

We zijn van plan plasmamonsters te verzamelen van 40 HS-patiënten met actieve ziekte. Alle monsterafnames volgen een goed gedefinieerd protocol, met een maximum van 30 ml bloed. Monsters worden onmiddellijk naar ChemoCentryx getransporteerd voor verwerking. Immuuncelpopulaties, expressieniveaus van C5aR en andere gerelateerde factoren, reacties op ex vivo stimulaties en andere kenmerken van bloedcellen zullen worden onderzocht. Plasma en serum zullen worden verzameld en geanalyseerd op niveaus van complementfactoren, cytokines en chemokines. De plasmamonsters zullen ook worden gebruikt om immuuncellen te stimuleren die zijn gezuiverd van gezondheidsdonoren. C5a- en C5aR-remmer zullen worden gebruikt om de rol van C5aR in deze in vitro assays te bepalen.

Deelnemers krijgen toestemming en worden ingeschreven voor een enkel eerste studiebezoek met afname van bloed en/of huidweefsel. De voltooiing van dit bezoek wordt beschouwd als het einde van de deelname van de persoon aan het onderzoek. Deelnemers kunnen echter, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, toestemming krijgen en opnieuw worden ingeschreven voor een toekomstig studiebezoek met afname van bloed en/of huidweefsel. Opnieuw ingeschreven deelnemers behouden hun initiële onderzoekscode en verzamelde monsters worden voorzien van een datum- en bezoeknummer.