Komplement C5a-receptorer i Hidradenitis Suppurativa

Hidradenitis suppurativa er en invaliderende kronisk inflammatorisk follikulær hudsygdom. Den estimerede prævalens af HS ligger mellem 1 og 4 %, selvom det har været en underdiagnosticeret sygdom indtil for nylig (Revuz J, 2009). I det akutte stadium præsenterer patienterne smertefulde betændte knuder ( bylder ) og bylder i lysken , balder og aksiller . På et sent stadium opstår dannelse af sinuskanalen og ardannelse. Behandlingsmulighederne omfatter antibiotika, anti-TNF og kirurgiske metoder (brede udskæringer og deroofing). De fleste patienter reagerer dog ikke, eller reagerer kun delvist eller midlertidigt på behandlinger (von der Werth JM, 2001; Napolitano M, 2017; Nazary M, 2011; van der Zee HH, 2012).

Patogenesen af ​​HS er stort set ukendt, og mulige årsager omfatter tilstoppet apokrine kirtel eller hårsække, overdreven svedtendens, androgen dysfunktion og genetiske lidelser. Defekte cytokinresponser og infiltration af en række forskellige immunceller tyder på sygdommens autoinflammatoriske natur (Giamarellos-Bourboulis EJ, 2007; van der Zee HH; 2011; van der Zee HH, 2012), hvilket er i tråd med den betydelige forbedring set hos patienter, der fik tumornekrosefaktor-a (TNF-a)-blokkeren adalimumab (Kimball AB, 2016). Neutrofiler er blevet identificeret i hudlæsioner og anses for at være den vigtigste celletype til at producere pus. Komplement C5a er en vigtig kemotaktisk faktor, der stimulerer neutrofil infiltration. Rollen som C5a er for nylig begyndt at blive studeret i HS. (Blok JL, 2016; Kanni T, 2018). Et åbent fase 2-studie viste, at en klinisk responsrate på 50 % blev opnået hos op til 83 % af patienterne, der fik et C5a-antistof (IFX-1, NCT 03001622). Målretning af C5a-signaleringen kan således repræsentere en lovende terapeutisk strategi i HS.

De fleste af C5a-effekterne skyldes binding til den kanoniske komplement 5a-receptor 1, C5aR. Der er dog en anden C5a-receptor, C5L2, hvis roller stadig er kontroversielle. Både pro- og antiinflammatoriske egenskaber er blevet foreslået for C5L2. Disse modstridende resultater kan være afhængige af specifikke fysiologiske eller patologiske tilstande (Zhang T, 2017). ChemoCentryx har en række potente og selektive små molekyle C5aR-hæmmere (C5aRi), der udvikles til inflammatoriske sygdomme som ANCA-associeret vaskulitis, C3 glomerulopati og HS. I dette forslag vil vi bruge disse C5aRi til at undersøge de forskellige virkninger af at målrette C5aR.

Studere design

Et ex vivo hudkultursystem vil blive brugt til at undersøge virkningerne af C5aR-hæmning på neutrofil aktivering/inflammatoriske aktiviteter. Fire millimeter (4 mm) læsionelle og perilesionelle hudbiopsier vil blive taget fra hududskæringer på 40 patienter med kendt Hidradenitis Suppurativa. Der vil blive brugt overskydende hududskæringsmateriale fra "deroofment"-behandling af HS-patienter. Perilæsionelle og læsionale biopsier vil blive indsamlet til sammenligning. Disse prøver vil blive leveret til ChemoCentryx til direkte analyse eller behandling med C5a- og/eller C5a-hæmmere. Analyse vil omfatte, men ikke begrænset til, histologisk analyse, undersøgelse af immuncellepopulationer og overflademarkører, protein- og genekspressionsniveauer af komplementfaktorer, cytokiner og kemokiner. Flowcytometri, immunhistokemi, ELISA og andre standardassays vil blive brugt til disse analyser. Disse undersøgelser vil udvide de igangværende undersøgelser med Dr. Kavita og kolleger og vil teste hypotesen om, at fortsat aktivering af neutrofiler og andre C5a-udtrykkende leukocytter i hudlæsioner hos HS-patienter bidrager til vævsskade.

Vi planlægger at indsamle plasmaprøver fra 40 HS-patienter med aktiv sygdom. Al prøvetagning vil følge en veldefineret protokol, med maksimalt 30 ml blod opsamlet. Prøver vil straks blive transporteret til ChemoCentryx til behandling. Immuncellepopulationer, ekspressionsniveauer af C5aR og andre relaterede faktorer, responser på ex vivo-stimuleringer og andre karakteristika ved blodceller vil blive undersøgt. Plasma og serum vil blive opsamlet og analyseret for niveauer af komplementfaktorer, cytokiner og kemokiner. Plasmaprøverne vil også blive brugt til at stimulere immunceller oprenset fra sundhedsdonorer. C5a- og C5aR-hæmmere vil blive brugt til at bestemme rollen af ​​C5aR i disse in vitro-assays.

Deltagerne vil blive godkendt og tilmeldt et enkelt første studiebesøg med opsamling af blod og/eller hudvæv. Afslutningen af ​​dette besøg vil blive betragtet som afslutningen på den enkeltes deltagelse i undersøgelsen. Deltagerne kan dog efter hovedinvestigatorens skøn få samtykke og tilmeldes igen til et fremtidigt studiebesøg med opsamling af blod og/eller hudvæv. Gentilmeldte deltagere beholder deres oprindelige studiekode, og de indsamlede prøver vil være mærket med dato og besøgsnummer.