ヘモクロマトーシスおよび鉄過剰スクリーニング研究 (HEIRS)

バックグラウンド：

遺伝性鉄過剰症、またはヘモクロマトーシスは、推定有病率が 0.25 ～ 0.50 である、白人の間で一般的な遺伝性疾患です。 パーセントですが、非常にまれであると多くの人が誤って信じています。 この疾患は発症時に潜行性であり、この疾患と診断された多くまたはほとんどの人でさえ、高度な臓器損傷が現れるまで特定されません。 しかし、病気の後期段階での鉄による組織損傷によって引き起こされる可能性がある貧血がない場合は、瀉血を繰り返して過剰な鉄を除去することで、比較的簡単に病気を治療できます。 証拠は、早期の診断と治療が疾患の症状を予防し、正常な平均余命を可能にすることを示唆しています.第6染色体上のHLA遺伝子領域におけるHFE C282YおよびH63Dバリアントの発見は、遺伝性疾患の発症リスクのある個人の早期かつ迅速な遺伝子同定の機会を提供します.ヘモクロマトーシス。 これらの対立遺伝子の浸透度と発現については、臨床疾患の全範囲との関連性を含め、まだ解明されていないことがたくさんあります。 今日まで、HFE 対立遺伝子は、主に白人系の集団で主に疾患に関連しているように見えます。 白人ヘモクロマトーシス患者の 80 ～ 90% は HFE 異常を持っていますが、疾患の証拠をまったく示さないヘテロ接合体およびホモ接合体が存在するか、さまざまな年齢やさまざまな結果で疾患を示し、他の遺伝的要因または環境要因の存在を示唆しています。 同様に、すべてのヘモクロマトーシス患者に HFE 異常があるわけではありません。 まだ発見されていない他の遺伝子も、白人以外の集団における鉄過剰症および家族性ヘモクロマトーシスの病因に関与している可能性があります。 このプロジェクトは、遺伝的および環境的決定要因と、多様な集団における鉄過剰症と遺伝性ヘモクロマトーシスの相関関係を調べることを目的としています。

体内の鉄の増加は、吸収の増加（ヘモクロマトーシス）、非治療的鉄の経口摂取の増加、不必要な鉄療法、または出血がない場合の複数回の輸血が原因である可能性があります. 過剰な鉄は体の組織に沈着し、臓器の損傷につながる毒性レベルに達する可能性があります. 毒性はほとんどの組織や臓器に影響を与える可能性がありますが、特に肝臓に影響を与え、肝硬変を引き起こします。糖尿病、性腺機能低下症、時には副甲状腺機能低下症を引き起こす内分泌系;不整脈や心筋症を引き起こします。

鉄過剰症と遺伝性ヘモクロマトーシスは、白人ほど広く非白人の人種/民族グループでは研究されていません。 非白人における過剰な鉄の毒性は、白人におけるそれと類似しているように見えるが、鉄過剰症の有病率は不明であり、その過負荷への遺伝的寄与が疑われているが、それはすべてのグループで証明されていない. サハラ以南のアフリカの人々の鉄貯蔵病は、鉄鍋で醸造されたビールからの鉄吸収の増加によるものであると長い間考えられてきましたが、より最近の情報は、その鉄の蓄積には遺伝的要素もあると示唆しています. しかし、アフリカ人の鉄過剰症は、HFE 異常によるものではなく、HLA 領域の他の遺伝子によるものではないようです。 アフリカ系アメリカ人で一次鉄過剰症が報告されていますが、これがHFEまたは他の遺伝的要因に関連しているかどうかはまだ決定されていません. 鉄過剰症はアジアの集団で報告されていますが、その頻度と遺伝的寄与（もしあれば）は不明です. HFEバリアントが非白人で発見されたいくつかの研究では、追加の遺伝子検査により、白人の混合が関与している可能性があることが示唆されました. ヒスパニック系アメリカ人は、非ヒスパニック系白人と同様に鉄過剰症の頻度が高いようですが、遺伝的および環境的相関関係のさらなる研究が必要です. アメリカ先住民集団における鉄過剰症と遺伝性ヘモクロマトーシスに関する研究はほとんどありません。

ヘモクロマトーシスは、次の理由から、プライマリケアまたは集団ベースのスクリーニング戦略による検出と介入に適している場合があります。1) 比較的一般的です。 2) 初期段階では無症状です。 3) スクリーニング方法が信頼できる。 4) 標準的な診断方法は先進国で広く利用可能であり、比較的安価です。 5) 治療が容易である。 6) 未治療の場合、罹患率と死亡率のその後の負担は相当なものです。 ただし、このようなプログラムの実現可能性と利点は、障害の有病率とその表現型の発現に関連する要因 (信頼できる検出と効果的な介入のための最適な年齢など) が不明であるため、評価されていません。 対処する必要があるその他の問題には、スクリーニングとテストの一般的な受容性が含まれます。特に非白人におけるスクリーニング方法の感度と特異性。スクリーニングと検査の最適なタイミングと設定。スクリーニングと検査に関連する利益と費用、および/またはその他の負担。

プロジェクトの主な目的は、ヘモクロマトーシスのプライマリケアまたは集団ベースのスクリーニングに関する推奨事項を作成するために必要な情報を収集することです。 認識されていないヘモクロマトーシスから予防可能な病気の負担を推定することは、これらのニーズの中で最も重要なものの 1 つです。 遺伝子型と表現型による診断とスクリーニングの相対的価値と受容性を比較することも重要です。 特に、人種・民族、年齢、その他の特性による違いを検討する必要があります。 トランスフェリン飽和スクリーニングの適切なしきい値など、これらの問題のいくつかは、提案された研究の計画段階で解決される可能性がありますが、他の問題は研究自体によって対処される重要な研究課題となります。

デザインの物語:

ヘモクロマトーシスおよび鉄過剰スクリーニング研究は、25 歳以上の男女の多様で代表的なプライマリケアベースのサンプルにおける、鉄過剰および遺伝性ヘモクロマトーシスの有病率および遺伝的および環境的決定要因に関する多施設疫学研究です。 定期的なスクリーニングまたは採血を伴う検査を受ける 101,000 人を超える患者が 5 つのフィールド センターから募集され、トランスフェリン飽和レベルについてスクリーニングされました。 募集のための費用対効果の高い人口ベースの戦略も検討されました。 血清フェリチンアッセイと組み合わせた空腹時トランスフェリン飽和スクリーニングの繰り返しを使用して、トランスフェリン飽和レベルが上昇していることが確認された潜在的な「ケース」参加者と、トランスフェリン飽和レベルが上昇していないことが確認されたランダムな「コントロール」参加者を特定しました。

定期的なケア集団における遺伝的要因の有病率に関するデータを取得するために、101,000 人のスクリーニング対象者の約 20 ～ 40% のランダムなサブグループが、鉄代謝と過負荷に関連する HFE C282Y や H63D などの既知のバリアントの遺伝子型が特定されます。 . アッセイされる遺伝子型のパネルは、研究のこの段階が実施される時点での知識の状態を反映します。 特に、アフリカ人の鉄過剰症など、白人以外の集団における鉄過剰症およびヘモクロマトーシスに関連する新たに発見されたバリアントが含まれます。 ジェノタイピングの結果は、ケースとコントロールの参加者の選択に直接影響しません。ケース/コントロールの選択は、トランスフェリン飽和/血清フェリチンのスクリーニング結果のみに基づいて行われます。 多くの HFE 遺伝子型陽性者は、トランスフェリン飽和度の上昇が確認されている可能性があり、したがって、トランスフェリン飽和度の上昇が確認された症例参加者として選択される可能性があります。 トランスフェリン飽和レベルが上昇していない、遺伝子型が陽性で、コントロールとして無作為に選択されていない人は、第 3 のグループを構成し、症例およびコントロールと同じ集中的な研究を受けます。 ジェノタイピングサブグループに参加するために募集された個人のランダムサンプルが調査され、そのようなスクリーニングプログラムに関する知識と態度、関心、およびサポートが決定されます。 質的および量的測定の両方が採用されます。 参加を辞退される方には、辞退理由等の確認に努めます。 さらに、2,000 人のプライマリケア患者が選択され、表現型と遺伝子型に基づくスクリーニングおよび検査方法を比較するサブスタディに参加します。

これらのトランスフェリンおよびランダムサブグループジェノタイピングスクリーニングに続いて、確認された高トランスフェリン飽和の可能性のある症例参加者、遺伝子型陽性の参加者、および確認された非上昇対照参加者で包括的な臨床検査が実施され、鉄貯蔵を評価し、一次と二次を区別します鉄過剰症の原因を調べ、関連する肝臓、内分泌、血液、および心血管疾患の相関関係とヘモクロマトーシスの後遺症を調べます。 詳細な家族歴と病歴が得られます。 以前に遺伝子型が決定されていない検査参加者は、関連分析で使用するために、上記の遺伝子型のパネルを使用して遺伝子型が決定されます。 遺伝子型陽性の参加者は、結果に関するカウンセリングを受けます。 この検査には、遺伝子スクリーニング、疾患の検査および診断に関連する問題の拡張 ELSI 評価も含まれます。 参加者の遺伝子検査の受容性、スクリーニングの経験、結果の理解と解釈、およびこの情報が自分自身と家族の生活に与える影響に関するデータが収集されます。 包括的な臨床検査の特定のコンポーネントは、プロトコルの開発中に決定されます。 フォローアップ ELSI アセスメントでは、スクリーニング プログラムが家族との関係に与える影響や、スティグマや差別の経験などの問題を調べます。

包括的な臨床検査者を発端者として使用する家族研究では、ゲノムスキャニングと連鎖の評価を介して、鉄過剰症および遺伝性ヘモクロマトーシス障害の発現に関連する修飾遺伝子バリアントを特定しようとします。 特にマイノリティーにおける新しい遺伝子変異体の同定も非常に興味深いが、この研究ではそうするのに十分な力が得られない可能性がある. 他の研究からのデータを組み合わせるなど、検出力を改善するための提案された取り組みが検討されます。 家族研究 ELSI 評価では、スクリーニング プログラムでの家族の経験、家族の生活や人間関係に対するこの情報の影響、スティグマや差別の経験を調べます。

鉄過剰症に関連する遺伝的および環境的要因の追加研究を可能にするために、血液検体のリポジトリが確立されます。 これには、インフォームド コンセントの詳細に注意を払う必要があります。 後の研究では、標本は匿名化される場合があります。

この研究には、5 つのフィールド センター、調整センター (ECG リーディング センターなどの必要なリーディング センターを下請けする)、および中央研究所 (新規アッセイおよび/またはゲノムワイド スキャンを下請けする場合がある) があります。