Estudo de Triagem de Hemocromatose e Sobrecarga de Ferro (HEIRS)

FUNDO:

A sobrecarga hereditária de ferro, ou hemocromatose, é um distúrbio hereditário comum entre os caucasianos, com uma prevalência estimada de 0,25-0,50 por cento, embora seja erroneamente considerado por muitos como bastante raro. A doença é insidiosa no início, e muitos ou mesmo a maioria dos indivíduos diagnosticados com esse distúrbio não são identificados até que haja danos avançados aos órgãos. No entanto, na ausência de anemia, que pode ser causada por dano tecidual causado pelo ferro nos estágios avançados da doença, é relativamente fácil tratar o distúrbio removendo o excesso de ferro por meio de flebotomia repetida. Evidências sugerem que o diagnóstico e o tratamento precoces podem prevenir as manifestações da doença e possibilitar uma expectativa de vida normal hemocromatose. Ainda há muito a ser aprendido sobre a penetrância e a expressão desses alelos, incluindo sua relevância para todo o espectro da doença clínica. Até o momento, os alelos HFE aparecem predominantemente associados a doenças, principalmente em populações de ascendência caucasiana. Enquanto 80-90 por cento dos pacientes com hemocromatose caucasiana têm anormalidades HFE, existem hetero e homozigotos que não manifestam nenhuma evidência de doença, ou manifestam a doença em diferentes idades e com diferentes resultados, implicando a existência de outros fatores genéticos ou ambientais. Da mesma forma, nem todos os pacientes com hemocromatose apresentam anormalidades de HFE. Outros genes ainda a serem descobertos provavelmente também estão envolvidos na patogênese da sobrecarga de ferro e da hemocromatose familiar também em populações não caucasianas. Este projeto pretende examinar os determinantes genéticos e ambientais e correlatos da sobrecarga de ferro e hemocromatose hereditária em diversas populações.

Os aumentos no ferro corporal podem ser devidos ao aumento da absorção (hemocromatose), aumento da ingestão oral de ferro não terapêutico, terapia desnecessária com ferro ou múltiplas transfusões de sangue na ausência de sangramento. O excesso de ferro é depositado nos tecidos do corpo e pode atingir níveis tóxicos levando a danos nos órgãos. A toxicidade pode afetar a maioria dos tecidos e órgãos, mas principalmente o fígado, causando cirrose; o sistema endócrino, causando diabetes, hipogonadismo e, às vezes, hipoparatireoidismo; e o coração, causando arritmias e cardiomiopatia.

A sobrecarga de ferro e a hemocromatose hereditária não foram tão extensivamente estudadas em grupos raciais/étnicos não caucasianos quanto em caucasianos. A toxicidade do excesso de ferro em não-caucasianos parece ser semelhante à dos caucasianos, mas a prevalência da sobrecarga de ferro é desconhecida e, embora se suspeite de uma contribuição genética para essa sobrecarga, ela não foi comprovada em todos os grupos. Há muito se supõe que a doença de armazenamento de ferro nas populações da África subsaariana se deva ao aumento da absorção de ferro da cerveja produzida em potes de ferro, mas informações mais recentes sugerem que também há um componente hereditário para esse acúmulo de ferro. No entanto, a sobrecarga de ferro entre os africanos não parece ser devida a anormalidades do HFE, nem a outros genes da região HLA. A sobrecarga primária de ferro foi relatada em afro-americanos, mas ainda não foi determinado se isso está ou não relacionado à HFE ou a outros fatores genéticos. A sobrecarga de ferro foi relatada em populações asiáticas, mas a frequência e as contribuições genéticas (se houver) não são conhecidas. Em alguns estudos onde variantes HFE foram encontradas em não-caucasianos, testes genéticos adicionais sugeriram que a miscigenação caucasiana pode estar envolvida. Os hispano-americanos parecem ter uma frequência de sobrecarga de ferro semelhante aos caucasianos não-hispânicos, embora seja necessário um estudo mais aprofundado dos correlatos genéticos e ambientais. Não houve quase nenhum estudo de sobrecarga de ferro e hemocromatose hereditária em populações nativas americanas.

A hemocromatose pode ser adequada para detecção e intervenção por meio de cuidados primários ou estratégias de triagem baseadas na população porque: 1) é relativamente comum; 2) é assintomático em seus estágios iniciais; 3) os métodos de triagem são confiáveis; 4) métodos diagnósticos padrão estão amplamente disponíveis em países desenvolvidos e são relativamente baratos; 5) é facilmente tratável; e 6) se não tratada, a carga subseqüente de morbidade e mortalidade é substancial. A viabilidade e os benefícios de tais programas ainda precisam ser avaliados, uma vez que a prevalência do distúrbio e os fatores relacionados à sua expressão fenotípica (como a idade ideal para detecção confiável e intervenção efetiva) são desconhecidos. Outras questões que precisam ser abordadas incluem a aceitabilidade pública de triagem e testes; sensibilidade e especificidade dos métodos de triagem, principalmente em não-caucasianos; tempo ideal e configuração de triagem e testes; bem como os benefícios e custos e/ou outros encargos associados à triagem e testes.

Um dos principais objetivos do projeto é reunir informações necessárias para desenvolver recomendações sobre possíveis cuidados primários ou triagem populacional para hemocromatose. Estimar a carga de doenças evitáveis ​​de hemocromatose não reconhecida é uma das mais importantes dessas necessidades. Também é importante comparar o valor relativo e a aceitabilidade do diagnóstico e triagem por genótipo versus fenótipo. Em particular, diferenças por grupo racial/étnico, idade e outras características precisarão ser examinadas. Algumas dessas questões, como limites apropriados para triagem de saturação de transferrina, podem ser resolvidas durante a fase de planejamento do estudo proposto, enquanto outras constituirão questões-chave de pesquisa a serem abordadas pelo próprio estudo.

NARRATIVA DO DESENHO:

O Estudo de Triagem de Hemocromatose e Sobrecarga de Ferro é um estudo epidemiológico multicêntrico da prevalência e determinantes genéticos e ambientais da sobrecarga de ferro e hemocromatose hereditária em uma amostra diversa e representativa baseada em atenção primária de homens e mulheres com 25 anos ou mais. Mais de 101.000 pacientes submetidos a triagem de rotina ou testes envolvendo coleta de sangue foram recrutados em cinco Field Centers e rastreados quanto aos níveis de saturação de transferrina. Também foram consideradas estratégias econômicas baseadas na população para recrutamento. Uma triagem repetida de saturação de transferrina em jejum em conjunto com um ensaio de ferritina sérica foi usada para identificar possíveis participantes 'caso' com níveis de saturação de transferrina elevados confirmados e participantes de 'controle' aleatórios combinados com níveis de saturação de transferrina não elevados confirmados.

A fim de obter dados sobre a prevalência de fatores genéticos em uma população de atendimento de rotina, um subgrupo aleatório de aproximadamente 20-40% dos 101.000 rastreados será genotipado para variantes conhecidas, como HFE C282Y e H63D, relacionadas ao metabolismo e sobrecarga de ferro . O painel de genótipos a ser testado refletirá o estado de conhecimento no momento em que esta fase do estudo for conduzida. Em particular, serão incluídas quaisquer variantes recentemente descobertas relacionadas à sobrecarga de ferro e hemocromatose em populações não caucasianas, como a sobrecarga de ferro entre africanos. Os resultados da genotipagem não impactarão diretamente na seleção dos participantes caso e controle; a seleção de caso/controle será baseada apenas nos resultados da tela de saturação de transferrina/ferritina sérica. É provável que muitas pessoas positivas para o genótipo HFE tenham elevações confirmadas da saturação de transferrina e, portanto, possam ser selecionadas como participantes do caso de saturação de transferrina elevada confirmada. Pessoas de genótipo positivo com níveis de saturação de transferrina não elevados, que não são selecionados aleatoriamente como controles, constituirão um terceiro grupo e serão submetidos aos mesmos estudos intensivos como casos e controles. Uma amostra aleatória dos indivíduos recrutados para participar do subgrupo de genotipagem será pesquisada para determinar seus conhecimentos e atitudes sobre, interesse e apoio a tais programas de triagem. Serão empregadas medidas qualitativas e quantitativas. Esforços serão feitos para apurar os motivos da recusa e informações relacionadas daqueles que recusam a participação. Além disso, 2.000 pacientes de cuidados primários serão selecionados para participar de um subestudo comparando métodos de triagem e testes baseados em fenótipo versus genótipo.

Após essas telas de genotipagem de subgrupos aleatórios e de transferrina, um exame clínico abrangente será realizado nos participantes do caso potencial de saturação de transferrina elevado confirmado, os participantes de genótipo positivo e os participantes de controle não elevados confirmados para avaliar os estoques de ferro, distinguir entre primário e secundário causas da sobrecarga de ferro e examinar os correlatos de doenças hepáticas, endocrinológicas, hematológicas e cardiovasculares associadas e as sequelas da hemocromatose. Uma história familiar e médica detalhada será obtida. Os participantes do exame não genotipados anteriormente serão submetidos à genotipagem, com um painel de genótipos conforme descrito acima, para uso em análises de associação. Os participantes com genótipo positivo receberão aconselhamento sobre seus resultados. O exame também incluirá uma avaliação ELSI estendida de questões relacionadas à triagem e testes genéticos e diagnóstico de doenças. Serão coletados dados sobre a aceitabilidade dos testes genéticos pelos participantes, sua experiência com triagem, sua compreensão e interpretação de seus resultados e sobre o impacto que esta informação está tendo em suas próprias vidas, bem como nas de seus familiares. Componentes específicos do exame clínico abrangente serão determinados durante o desenvolvimento do protocolo. As avaliações ELSI de acompanhamento examinarão questões como o impacto do programa de triagem nas relações com os membros da família e quaisquer experiências com estigmatização e discriminação.

Um estudo familiar, usando examinadores clínicos abrangentes como probandos, buscará identificar variantes genéticas modificadoras relacionadas à expressão de sobrecarga de ferro e distúrbios de hemocromatose hereditária por meio de varredura do genoma e avaliação de ligação. A identificação de novas variantes genéticas, particularmente em minorias, também é de grande interesse, mas é possível que este estudo não alcance poder suficiente para fazê-lo. Esforços propostos para melhorar o poder, como combinar dados de outros estudos, serão considerados. A avaliação ELSI do estudo familiar examinará as experiências dos membros da família com o programa de triagem, o impacto dessa informação em suas vidas e relacionamentos e quaisquer experiências com estigmatização e discriminação.

Um repositório de amostras de sangue será estabelecido para permitir estudos adicionais de fatores genéticos e ambientais relacionados à sobrecarga de ferro. Isso exigirá atenção cuidadosa aos detalhes do consentimento informado. Para alguns estudos posteriores, os espécimes podem ser anonimizados.

O estudo tem cinco Centros de Campo, um Centro de Coordenação (que subcontratará quaisquer Centros de Leitura necessários, como um Centro de Leitura de ECG) e um Laboratório Central (que pode subcontratar novos ensaios e/ou varredura do genoma).