Hæmokromatose- og jernoverbelastningsscreeningsundersøgelse (ARVINGER)

BAGGRUND:

Arvelig jernoverbelastning eller hæmokromatose er en almindelig arvelig lidelse blandt kaukasiere med en estimeret prævalens på 0,25-0,50 procent, selvom det af mange fejlagtigt menes at være ret sjældent. Sygdommen er snigende i starten, og mange eller endda de fleste personer, der er diagnosticeret med denne lidelse, bliver ikke identificeret, før fremskreden organskade er til stede. Men i fravær af anæmi, som kan være forårsaget af vævsskade fra jern i de sene stadier af sygdommen, er det relativt let at behandle lidelsen ved at fjerne det overskydende jern gennem gentagen flebotomi. Beviser tyder på, at tidlig diagnose og behandling kan forhindre sygdomsmanifestationer og muliggøre normal levetid. Opdagelsen af ​​HFE C282Y og H63D varianterne i HLA genregionen på kromosom 6 giver mulighed for tidlig og hurtig genetisk identifikation af individer med risiko for udvikling af arvelig hæmokromatose. Der er stadig meget at lære om penetreringen og ekspressionen af ​​disse alleler, herunder deres relevans for hele spektret af klinisk sygdom. Til dato forekommer HFE-allelerne overvejende forbundet med sygdom, hovedsageligt i populationer af kaukasisk afstamning. Mens 80-90 procent af kaukasiske hæmokromatosepatienter har HFE-abnormaliteter, er der hetero- og homozygoter, der ikke viser tegn på sygdom eller manifesterer sygdom i forskellige aldre og med forskellige udfald, hvilket antyder eksistensen af ​​andre genetiske eller miljømæssige faktorer. På samme måde har ikke alle hæmokromatosepatienter HFE-abnormiteter. Andre gener, der endnu ikke er opdaget, er sandsynligvis også involveret i patogenesen af ​​jernoverbelastning og familiær hæmokromatose i ikke-kaukasiske populationer. Dette projekt har til formål at undersøge de genetiske og miljømæssige determinanter og korrelater af jernoverbelastning og arvelig hæmokromatose i forskellige populationer.

Stigninger i kroppens jern kan skyldes øget absorption (hæmokromatose), øget oralt indtag af ikke-terapeutisk jern, unødvendig jernbehandling eller flere blodtransfusioner i fravær af blødning. Det overskydende jern aflejres i kropsvæv og kan nå giftige niveauer, hvilket fører til organskader. Toksiciteten kan påvirke de fleste væv og organer, men især leveren, hvilket forårsager skrumpelever; det endokrine system, hvilket forårsager diabetes, hypogonadisme og nogle gange hypoparathyroidisme; og hjertet, hvilket forårsager arytmier og kardiomyopati.

Jernoverbelastning og arvelig hæmokromatose er ikke blevet undersøgt så omfattende i ikke-kaukasiske race/etniske grupper, som de er blevet i kaukasiere. Toksiciteten af ​​overskydende jern hos ikke-kaukasiere ser ud til at svare til den hos kaukasiere, men forekomsten af ​​jernoverbelastning er ukendt, og selvom der er mistanke om et genetisk bidrag til denne overbelastning, er det ikke blevet bevist i alle grupper. Det har længe været antaget, at jernopbevaringssygdomme i befolkninger i Afrika syd for Sahara skyldes øget jernoptagelse fra øl brygget i jerngryder, men nyere oplysninger tyder på, at der også er en arvelig komponent i denne ophobning af jern. Men overbelastning af jern blandt afrikanere ser ikke ud til at skyldes HFE-abnormiteter, og heller ikke andre gener i HLA-regionen overhovedet. Primær jernoverbelastning er blevet rapporteret hos afroamerikanere, men det mangler at blive afgjort, om dette er forbundet med HFE eller andre genetiske faktorer. Jernoverbelastning er blevet rapporteret i asiatiske populationer, men hyppigheden og genetiske bidrag (hvis nogen) kendes ikke. I nogle undersøgelser, hvor HFE-varianter er blevet fundet hos ikke-kaukasiere, har yderligere genetisk testning antydet, at kaukasisk blanding kan have været involveret. Latinamerikanere ser ud til at have en frekvens af jernoverbelastning svarende til ikke-spansktalende kaukasiere, selvom yderligere undersøgelse af de genetiske og miljømæssige korrelater er berettiget. Der har næsten ikke været nogen undersøgelse af jernoverbelastning og arvelig hæmokromatose i indianske befolkninger.

Hæmokromatose kan være egnet til påvisning og intervention gennem primærbehandling eller befolkningsbaserede screeningsstrategier, fordi: 1) det er relativt almindeligt; 2) det er asymptomatisk i sine tidlige stadier; 3) screeningsmetoder er pålidelige; 4) standard diagnostiske metoder er bredt tilgængelige i udviklede lande og relativt billige; 5) det er let at behandle; og 6) hvis ubehandlet, er den efterfølgende byrde af sygelighed og dødelighed betydelig. Gennemførligheden og fordelene ved sådanne programmer skal imidlertid vurderes, da forekomsten af ​​lidelsen og faktorerne relateret til dens fænotypiske udtryk (såsom den optimale alder for pålidelig påvisning og effektiv intervention) er ukendte. Andre spørgsmål, der skal behandles, omfatter offentlig accept af screening og testning; følsomhed og specificitet af screeningsmetoderne, især hos ikke-kaukasiere; optimal timing og indstilling af screening og testning; samt fordele og omkostninger og/eller andre byrder forbundet med screening og test.

Et hovedformål med projektet er at indsamle information, der er nødvendig for at udvikle anbefalinger vedrørende mulig primær- eller befolkningsbaseret screening for hæmokromatose. Vurdering af byrden af ​​forebyggelig sygdom fra uerkendt hæmokromatose er et af de vigtigste af disse behov. Sammenligning af den relative værdi og acceptabilitet af diagnose og screening efter genotype vs fænotype er også vigtig. Især vil forskelle efter race/etnisk gruppe, alder og andre karakteristika skulle undersøges. Nogle af disse spørgsmål, såsom passende tærskler for transferrinmætningsscreening, kan blive løst i løbet af den foreslåede undersøgelses planlægningsfase, mens andre vil udgøre centrale forskningsspørgsmål, der skal behandles af selve undersøgelsen.

DESIGN FORTÆLLING:

Hæmokromatose- og jernoverbelastningsscreeningsundersøgelsen er en epidemiologisk multicenterundersøgelse af prævalensen og genetiske og miljømæssige determinanter for jernoverbelastning og arvelig hæmokromatose i en mangfoldig og repræsentativ primærplejebaseret prøve af mænd og kvinder i alderen 25 år og ældre. Over 101.000 patienter, der gennemgår rutinemæssig screening eller test, der involverer en blodprøve, blev rekrutteret fra fem feltcentre og screenet for transferrinmætningsniveauer. Omkostningseffektive befolkningsbaserede strategier for rekruttering blev også overvejet. En gentagen fastende transferrinmætningsscreening i forbindelse med en serumferritinanalyse blev brugt til at identificere potentielle 'case'-deltagere med bekræftede forhøjede transferrinmætningsniveauer og matchede tilfældige 'kontrol'-deltagere med bekræftede ikke-forhøjede transferrinmætningsniveauer.

For at få data om forekomsten af ​​genetiske faktorer i en rutinemæssig plejepopulation, vil en tilfældig undergruppe på cirka 20-40 procent af de 101.000 screenede blive genotypet for kendte varianter, såsom HFE C282Y og H63D, relateret til jernmetabolisme og overbelastning . Panelet af genotyper, der skal analyseres, vil afspejle vidensstatus på det tidspunkt, hvor denne fase af undersøgelsen udføres. Især vil alle nyopdagede varianter relateret til jernoverbelastning og hæmokromatose i ikke-kaukasiske befolkninger, såsom for jernoverbelastning blandt afrikanere, blive inkluderet. Resultaterne af genotypningen vil ikke direkte påvirke udvælgelsen af ​​case- og kontroldeltagere; case/kontrol valg vil kun være baseret på transferrinmætning/serum ferritin screeningsresultater. Det er sandsynligt, at mange HFE-genotype-positive personer vil have bekræftede forhøjelser af transferrinmætning og dermed kan blive udvalgt som bekræftede forhøjet transferrinmætning-casedeltagere. Genotypepositive personer med ikke-forhøjede transferrinmætningsniveauer, som ikke er tilfældigt udvalgt som kontroller, vil udgøre en tredje gruppe og gennemgå de samme intensive undersøgelser som cases og kontroller. Et tilfældigt udvalg af de personer, der rekrutteres til at deltage i genotypeundergruppen, vil blive undersøgt for at bestemme deres viden og holdninger til, interesse for og støtte til sådanne screeningsprogrammer. Der vil blive anvendt både kvalitative og kvantitative foranstaltninger. Der vil blive gjort en indsats for at fastslå årsager til afslag og relaterede oplysninger fra dem, der afslår deltagelse. Derudover vil 2.000 primære patienter blive udvalgt til at deltage i et delstudie, der sammenligner fænotype- versus genotype-baserede screening- og testmetoder.

Efter disse transferrin- og tilfældige subgruppe-genotypescreeninger vil der blive udført en omfattende klinisk undersøgelse af de bekræftede forhøjede transferrinmætningspotentielle casedeltagere, de genotype-positive deltagere og de bekræftede ikke-forhøjede kontroldeltagere for at vurdere jernlagre, skelne mellem primær og sekundær årsager til jernoverbelastning og at undersøge de associerede lever-, endokrinologiske, hæmatologiske og kardiovaskulære sygdomskorrelater og følgevirkninger af hæmokromatose. En detaljeret familie- og sygehistorie vil blive indhentet. Undersøgelsesdeltagere, der ikke tidligere er genotypet, vil gennemgå genotypebestemmelse med et panel af genotyper som beskrevet ovenfor til brug i associationsanalyser. De genotype-positive deltagere vil modtage rådgivning om deres resultater. Undersøgelsen vil også omfatte en udvidet ELSI-vurdering af spørgsmål relateret til genetisk screening og testning og diagnosticering af sygdom. Der vil blive indsamlet data om deltagernes accept af genetisk testning, deres erfaring med screening, deres forståelse og fortolkning af deres resultater, og om den indflydelse, denne information har på deres eget liv såvel som deres familiemedlemmers. Specifikke komponenter i den omfattende kliniske undersøgelse vil blive bestemt under protokoludvikling. Opfølgende ELSI-vurderinger vil undersøge spørgsmål som screeningsprogrammets indvirkning på forholdet til familiemedlemmer og eventuelle erfaringer med stigmatisering og diskrimination.

Et familiestudie, der bruger omfattende kliniske eksaminander som probands, vil søge at identificere modificerende genetiske varianter relateret til ekspressionen af ​​jernoverbelastning og arvelige hæmokromatoselidelser via genomscanning og vurdering af kobling. Identifikation af nye genetiske varianter, især i minoriteter, er også af stor interesse, men det er muligt, at denne undersøgelse ikke vil opnå tilstrækkelig kraft til at gøre det. Foreslåede bestræbelser på at forbedre kraften, såsom at kombinere data fra andre undersøgelser, vil blive overvejet. Familieundersøgelsen ELSI-vurderingen vil undersøge familiemedlemmers erfaringer med screeningsprogrammet, indvirkningen af ​​denne information på deres liv og forhold og eventuelle erfaringer med stigmatisering og diskrimination.

Et depot af blodprøver vil blive etableret for at muliggøre yderligere undersøgelser af genetiske og miljømæssige faktorer relateret til jernoverbelastning. Dette vil kræve omhyggelig opmærksomhed på detaljerne i informeret samtykke. For nogle senere undersøgelser kan prøverne være anonymiserede.

Undersøgelsen har fem feltcentre, et koordineringscenter (som vil give i underentreprise til alle nødvendige læsecentre såsom et EKG-læsecenter) og et centralt laboratorium (som kan give underleverandører til nye analyser og/eller den genomomfattende scanning).