Hemochromatóza a screeningová studie přetížení železem (HEIRS)

POZADÍ:

Dědičné přetížení železem neboli hemochromatóza je běžná dědičná porucha u bělochů s odhadovanou prevalencí 0,25–0,50 procent, i když se mnozí mylně domnívají, že je to docela vzácné. Onemocnění je zákeřné na začátku a mnoho nebo dokonce většina jedinců s diagnostikovanou touto poruchou není identifikována, dokud není přítomno pokročilé poškození orgánů. Při absenci anémie, která může být způsobena poškozením tkáně železem v pozdních stádiích onemocnění, je však relativně snadné léčit poruchu odstraněním přebytečného železa opakovanou flebotomií. Důkazy naznačují, že včasná diagnostika a léčba může zabránit projevům onemocnění a umožnit normální délku života Objev variant HFE C282Y a H63D v oblasti genu HLA na chromozomu 6 poskytuje příležitost pro včasnou a rychlou genetickou identifikaci jedinců s rizikem rozvoje dědičných onemocnění. hemochromatóza. O penetraci a expresi těchto alel, včetně jejich významu pro celé spektrum klinického onemocnění, je třeba se ještě hodně dozvědět. K dnešnímu dni se alely HFE objevují převážně v souvislosti s onemocněním především v populacích kavkazského původu. Zatímco 80–90 procent bělošských pacientů s hemochromatózou má abnormality HFE, existují heterozygoti a homozygoti, kteří neprojevují žádné známky onemocnění nebo projevují onemocnění v různém věku as různými výsledky, což naznačuje existenci jiných genetických nebo environmentálních faktorů. Podobně ne všichni pacienti s hemochromatózou mají abnormality HFE. Do patogeneze přetížení železem a familiární hemochromatózy v nebělošských populacích se pravděpodobně podílejí i další geny, které dosud nebyly objeveny. Tento projekt je určen ke zkoumání genetických a environmentálních determinant a korelací přetížení železem a hereditární hemochromatózy v různých populacích.

Zvýšení tělesného železa může být způsobeno zvýšenou absorpcí (hemochromatóza), zvýšeným perorálním příjmem neterapeutického železa, nepotřebnou terapií železem nebo vícenásobnými krevními transfuzemi bez krvácení. Přebytek železa se ukládá v tělesných tkáních a může dosáhnout toxických hladin vedoucích k poškození orgánů. Toxicita může ovlivnit většinu tkání a orgánů, ale zejména játra, což způsobuje cirhózu; endokrinní systém, způsobující diabetes, hypogonadismus a někdy hypoparatyreózu; a srdce, což způsobuje arytmie a kardiomyopatii.

Přetížení železem a dědičná hemochromatóza nebyly u nekavkazských rasových/etnických skupin tak rozsáhle studovány jako u bělochů. Toxicita přebytečného železa u nebělošských jedinců se zdá být podobná jako u bělochů, ale prevalence přetížení železem není známa, a přestože existuje podezření na genetický příspěvek k tomuto přetížení, nebyl prokázán ve všech skupinách. Dlouho se předpokládalo, že onemocnění z ukládání železa v populacích subsaharské Afriky je způsobeno zvýšenou absorpcí železa z piva připravovaného v železných nádobách, ale novější informace naznačují, že toto hromadění železa má také dědičnou složku. Zdá se však, že přetížení železem mezi Afričany není způsobeno abnormalitami HFE ani jinými geny v oblasti HLA. Primární přetížení železem bylo hlášeno u Afroameričanů, ale zbývá určit, zda je to spojeno s HFE nebo jinými genetickými faktory. Přetížení železem bylo hlášeno u asijských populací, ale frekvence a genetické příspěvky (pokud existují) nejsou známy. V některých studiích, kde byly varianty HFE nalezeny u nebělošských jedinců, další genetické testování naznačovalo, že mohla být zapojena bělošská příměs. Zdá se, že u hispánských Američanů je frekvence přetížení železem podobná jako u nehispánských bělochů, ačkoli je zaručena další studie genetických a environmentálních korelátů. U indiánských populací nebyla provedena téměř žádná studie o přetížení železem a dědičné hemochromatóze.

Hemochromatóza může být vhodná pro detekci a intervenci prostřednictvím primární péče nebo populačních screeningových strategií, protože: 1) je relativně častá; 2) je v raných stádiích asymptomatická; 3) screeningové metody jsou spolehlivé; 4) standardní diagnostické metody jsou široce dostupné ve vyspělých zemích a relativně levné; 5) je snadno léčitelná; a 6) pokud se neléčí, následná zátěž morbiditou a mortalitou je značná. Proveditelnost a přínosy takových programů však zbývá posoudit, protože prevalence poruchy a faktory související s její fenotypovou expresí (jako je optimální věk pro spolehlivou detekci a účinnou intervenci) nejsou známy. Další otázky, které je třeba řešit, zahrnují veřejnou přijatelnost screeningu a testování; citlivost a specifičnost screeningových metod, zejména u nebělošské populace; optimální načasování a nastavení screeningu a testování; stejně jako přínosy a náklady a/nebo jiná zátěž spojená se screeningem a testováním.

Hlavním cílem projektu je shromáždit informace potřebné k vytvoření doporučení týkajících se možného screeningu hemochromatózy v primární péči nebo v populaci. Jednou z nejdůležitějších z těchto potřeb je odhadnout zátěž nemocí, kterým lze předejít nerozpoznanou hemochromatózou. Důležité je také srovnání relativní hodnoty a přijatelnosti diagnózy a screeningu podle genotypu vs. fenotypu. Zejména bude třeba prozkoumat rozdíly podle rasových/etnických skupin, věku a dalších charakteristik. Některé z těchto problémů, jako jsou vhodné prahové hodnoty pro screening saturace transferinu, mohou být vyřešeny během plánovací fáze navrhované studie, zatímco jiné budou představovat klíčové výzkumné otázky, kterými se bude zabývat samotná studie.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Hemochromatosis and Iron Overload Screening Study je multicentrická epidemiologická studie prevalence a genetických a environmentálních determinantů přetížení železem a hereditární hemochromatózy v různorodém a reprezentativním vzorku mužů a žen ve věku 25 let a starších na bázi primární péče. Více než 101 000 pacientů podstupujících rutinní screening nebo testování zahrnující odběr krve bylo přijato z pěti terénních center a vyšetřeno na hladiny saturace transferinu. Zvažovaly se také nákladově efektivní populační strategie pro nábor. Opakovaný screening saturace transferinu na lačno ve spojení s testem na feritin v séru byl použit k identifikaci potenciálních účastníků „případu“ s potvrzenými zvýšenými hladinami saturace transferinu a přiřazení náhodných „kontrolních“ účastníků s potvrzenými nezvýšenými hladinami saturace transferinu.

Aby bylo možné získat data o prevalenci genetických faktorů v populaci běžné péče, náhodná podskupina přibližně 20–40 procent ze 101 000 screenovaných bude genotypována na známé varianty, jako jsou HFE C282Y a H63D, související s metabolismem železa a přetížením. . Panel genotypů, které mají být testovány, bude odrážet stav znalostí v době provádění této fáze studie. Konkrétně budou zahrnuty všechny nově objevené varianty související s přetížením železem a hemochromatózou u nebělošských populací, jako je přetížení železem u Afričanů. Výsledky genotypizace nebudou mít přímý vliv na výběr účastníků případu a kontroly; výběr případu/kontroly bude založen pouze na výsledcích screeningu saturace transferinu/feritinu v séru. Je pravděpodobné, že mnoho osob pozitivních na genotyp HFE bude mít potvrzené zvýšení saturace transferinu, a tak mohou být vybráni jako účastníci případů potvrzené zvýšené saturace transferinu. Genotypově pozitivní osoby s nezvýšenými hladinami saturace transferinu, které nebyly náhodně vybrány jako kontroly, budou tvořit třetí skupinu a podstoupí stejně intenzivní studie jako případy a kontroly. Náhodný vzorek jednotlivců rekrutovaných k účasti v podskupině genotypizace bude zkoumán, aby se zjistilo jejich znalosti a postoje k takovýmto screeningovým programům, zájem o ně a podpora pro ně. Budou použita jak kvalitativní, tak kvantitativní měření. Bude vyvinuto úsilí, aby se zjistily důvody pro odmítnutí a související informace od těch, kteří odmítají účast. Kromě toho bude vybráno 2 000 pacientů v primární péči, kteří se zúčastní dílčí studie porovnávající screening a testovací metody založené na fenotypu versus genotyp.

Po těchto screeningech transferinu a náhodných screeningů genotypizace podskupiny bude provedeno komplexní klinické vyšetření u potvrzených potenciálních účastníků případu se zvýšenou saturací transferinu, genotypově pozitivních účastníků a potvrzených nezvýšených kontrolních účastníků za účelem posouzení zásob železa, rozlišení mezi primárními a sekundárními příčiny přetížení železem a vyšetřit související korelace jaterních, endokrinologických, hematologických a kardiovaskulárních onemocnění a následky hemochromatózy. Bude získána podrobná rodinná a lékařská anamnéza. Účastníci vyšetření, kteří nebyli dříve genotypováni, podstoupí genotypizaci s panelem genotypů, jak je popsáno výše, pro použití v asociačních analýzách. Genotypově pozitivní účastníci obdrží poradenství ohledně jejich výsledků. Součástí vyšetření bude také rozšířené ELSI posouzení otázek souvisejících s genetickým screeningem a testováním a diagnostikou onemocnění. Budou shromažďována data o přijatelnosti genetického testování účastníků, jejich zkušenostech se screeningem, porozumění a interpretaci jejich výsledků a o dopadu, který tyto informace mají na jejich vlastní životy i na životy jejich rodinných příslušníků. Specifické složky komplexního klinického vyšetření budou stanoveny při vývoji protokolu. Následná hodnocení ELSI budou zkoumat otázky, jako je dopad screeningového programu na vztahy s rodinnými příslušníky a jakékoli zkušenosti se stigmatizací a diskriminací.

Rodinná studie využívající komplexní klinické vyšetřované osoby jako probandy se bude snažit identifikovat modifikující genetické varianty související s expresí přetížení železem a dědičných poruch hemochromatózy prostřednictvím skenování genomu a posouzení vazby. Identifikace nových genetických variant, zejména u menšin, je také velmi zajímavá, ale je možné, že tato studie nedosáhne dostatečné síly k tomu. Budou zváženy navrhované snahy o zlepšení výkonu, jako je kombinace dat z jiných studií. Hodnocení rodinné studie ELSI bude zkoumat zkušenosti rodinných příslušníků se screeningovým programem, dopad těchto informací na jejich životy a vztahy a případné zkušenosti se stigmatizací a diskriminací.

Bude zřízeno úložiště krevních vzorků, které umožní další studie genetických a environmentálních faktorů souvisejících s přetížením železem. To bude vyžadovat pečlivou pozornost věnovanou detailům informovaného souhlasu. Pro některé pozdější studie mohou být vzorky anonymizovány.

Studie má pět terénních center, koordinační centrum (které bude subdodavatelsky zajišťovat všechna potřebná čtecí centra, jako je EKG čtecí centrum), a centrální laboratoř (která může subdodavatelsky zajistit nové testy a/nebo skenování celého genomu).