Estudio de detección de hemocromatosis y sobrecarga de hierro (HEIRS)

FONDO:

La sobrecarga de hierro hereditaria, o hemocromatosis, es un trastorno hereditario común entre los caucásicos, con una prevalencia estimada de 0,25 a 0,50 por ciento, aunque muchos creen erróneamente que es bastante raro. La enfermedad tiene un inicio insidioso, y muchos o incluso la mayoría de los individuos diagnosticados con este trastorno no se identifican hasta que se presenta un daño orgánico avanzado. Sin embargo, en ausencia de anemia, que puede ser causada por daño tisular por hierro en las últimas etapas de la enfermedad, es relativamente fácil tratar el trastorno eliminando el exceso de hierro mediante flebotomías repetidas. La evidencia sugiere que el diagnóstico y el tratamiento tempranos pueden prevenir las manifestaciones de la enfermedad y permitir una expectativa de vida normal. El descubrimiento de las variantes HFE C282Y y H63D en la región del gen HLA en el cromosoma 6 brinda una oportunidad para la identificación genética temprana y rápida de individuos en riesgo de desarrollar enfermedades hereditarias. hemocromatosis. Queda mucho por aprender sobre la penetrancia y la expresión de estos alelos, incluida su relevancia para el espectro completo de la enfermedad clínica. Hasta la fecha, los alelos HFE aparecen predominantemente asociados con enfermedades principalmente en poblaciones de ascendencia caucásica. Mientras que el 80-90 por ciento de los pacientes caucásicos con hemocromatosis tienen anomalías HFE, hay heterocigotos y homocigotos que no manifiestan ninguna evidencia de enfermedad, o manifiestan la enfermedad a diferentes edades y con diferentes resultados, lo que implica la existencia de otros factores genéticos o ambientales. De manera similar, no todos los pacientes con hemocromatosis tienen anomalías HFE. También es probable que otros genes aún por descubrir estén involucrados en la patogenia de la sobrecarga de hierro y la hemocromatosis familiar en poblaciones no caucásicas. Este proyecto pretende examinar los determinantes genéticos y ambientales y los correlatos de la sobrecarga de hierro y la hemocromatosis hereditaria en diversas poblaciones.

Los aumentos en el hierro corporal pueden deberse a una mayor absorción (hemocromatosis), una mayor ingesta oral de hierro no terapéutico, una terapia con hierro innecesaria o múltiples transfusiones de sangre en ausencia de sangrado. El exceso de hierro se deposita en los tejidos del cuerpo y puede alcanzar niveles tóxicos que provocan daños en los órganos. La toxicidad puede afectar a la mayoría de los tejidos y órganos, pero particularmente al hígado, causando cirrosis; el sistema endocrino, que causa diabetes, hipogonadismo y, a veces, hipoparatiroidismo; y el corazón, causando arritmias y cardiomiopatía.

La sobrecarga de hierro y la hemocromatosis hereditaria no se han estudiado tan extensamente en grupos raciales/étnicos no caucásicos como en los caucásicos. La toxicidad del exceso de hierro en los no caucásicos parece ser similar a la de los caucásicos, pero se desconoce la prevalencia de la sobrecarga de hierro y, aunque se sospecha una contribución genética a esa sobrecarga, no se ha probado en todos los grupos. Durante mucho tiempo se ha asumido que la enfermedad por almacenamiento de hierro en las poblaciones del África subsahariana se debe a una mayor absorción de hierro de la cerveza elaborada en ollas de hierro, pero la información más reciente sugiere que también hay un componente hereditario en esa acumulación de hierro. Sin embargo, la sobrecarga de hierro entre los africanos no parece deberse a anomalías HFE, ni a otros genes en la región HLA en absoluto. Se ha informado una sobrecarga primaria de hierro en los afroamericanos, pero queda por determinar si esto está relacionado o no con HFE u otros factores genéticos. Se ha informado sobre la sobrecarga de hierro en poblaciones asiáticas, pero se desconocen la frecuencia y las contribuciones genéticas (si las hay). En algunos estudios en los que se han encontrado variantes de HFE en personas no caucásicas, las pruebas genéticas adicionales han sugerido que la mezcla caucásica puede haber estado involucrada. Los hispanoamericanos parecen tener una frecuencia de sobrecarga de hierro similar a la de los caucásicos no hispanos, aunque se justifica un mayor estudio de los correlatos genéticos y ambientales. Casi no se ha realizado ningún estudio sobre la sobrecarga de hierro y la hemocromatosis hereditaria en las poblaciones nativas americanas.

La hemocromatosis puede ser adecuada para la detección e intervención a través de la atención primaria o estrategias de detección basadas en la población porque: 1) es relativamente común; 2) es asintomático en sus primeras etapas; 3) los métodos de detección son confiables; 4) los métodos estándar de diagnóstico están ampliamente disponibles en los países desarrollados y son relativamente económicos; 5) es fácilmente tratable; y 6) si no se trata, la carga subsiguiente de morbilidad y mortalidad es sustancial. Sin embargo, quedan por evaluar la viabilidad y los beneficios de dichos programas, ya que se desconoce la prevalencia del trastorno y los factores relacionados con su expresión fenotípica (como la edad óptima para una detección confiable y una intervención eficaz). Otras preguntas que deben abordarse incluyen la aceptabilidad pública de la detección y las pruebas; sensibilidad y especificidad de los métodos de detección, particularmente en personas no caucásicas; momento y lugar óptimos para la detección y las pruebas; así como los beneficios y costos y/u otras cargas asociadas con la detección y las pruebas.

Un objetivo principal del proyecto es recopilar la información necesaria para desarrollar recomendaciones con respecto a la posible detección de hemocromatosis en atención primaria o basada en la población. Estimar la carga de enfermedades prevenibles por hemocromatosis no reconocida es una de las necesidades más importantes. También es importante comparar el valor relativo y la aceptabilidad del diagnóstico y la detección por genotipo frente a fenotipo. En particular, será necesario examinar las diferencias por grupo racial/étnico, edad y otras características. Algunas de estas cuestiones, como los umbrales apropiados para la detección de la saturación de transferrina, pueden resolverse durante la fase de planificación del estudio propuesto, mientras que otras constituirán preguntas de investigación clave que el propio estudio deberá abordar.

NARRATIVA DE DISEÑO:

El estudio de detección de hemocromatosis y sobrecarga de hierro es un estudio epidemiológico multicéntrico de la prevalencia y los determinantes genéticos y ambientales de la sobrecarga de hierro y la hemocromatosis hereditaria en una muestra diversa y representativa de atención primaria de hombres y mujeres mayores de 25 años. Más de 101.000 pacientes que se sometieron a exámenes de detección de rutina o pruebas que involucraron una extracción de sangre fueron reclutados de cinco centros de campo y examinados para determinar los niveles de saturación de transferrina. También se consideraron estrategias rentables basadas en la población para el reclutamiento. Se usó una prueba repetida de saturación de transferrina en ayunas junto con un ensayo de ferritina sérica para identificar a los participantes "caso" potenciales con niveles de saturación de transferrina elevados confirmados y participantes "control" aleatorios emparejados con niveles de saturación de transferrina no elevados confirmados.

Con el fin de obtener datos sobre la prevalencia de factores genéticos en una población de atención de rutina, se genotipificará un subgrupo aleatorio de aproximadamente 20 a 40 por ciento de los 101 000 examinados para variantes conocidas, como HFE C282Y y H63D, relacionadas con el metabolismo y la sobrecarga de hierro. . El panel de genotipos a ensayar reflejará el estado del conocimiento en el momento en que se lleve a cabo esta fase del estudio. En particular, se incluirá cualquier variante recientemente descubierta relacionada con la sobrecarga de hierro y la hemocromatosis en poblaciones no caucásicas, como la sobrecarga de hierro entre los africanos. Los resultados del genotipado no afectarán directamente la selección de los participantes de casos y controles; la selección de caso/control se basará únicamente en los resultados de la pantalla de saturación de transferrina/ferritina sérica. Es probable que muchas personas con genotipo HFE positivo tengan elevaciones confirmadas de saturación de transferrina y, por lo tanto, puedan ser seleccionadas como participantes de casos con saturación elevada de transferrina confirmada. Las personas con genotipo positivo y niveles de saturación de transferrina no elevados, que no se seleccionen al azar como controles, constituirán un tercer grupo y se someterán a los mismos estudios intensivos que los casos y los controles. Se encuestará a una muestra aleatoria de los individuos reclutados para participar en el subgrupo de genotipificación para determinar su conocimiento y actitudes, interés y apoyo a dichos programas de detección. Se emplearán medidas tanto cualitativas como cuantitativas. Se harán esfuerzos para determinar las razones de la negativa y la información relacionada de aquellos que se niegan a participar. Además, se seleccionarán 2000 pacientes de atención primaria para participar en un subestudio que compare los métodos de detección y prueba basados ​​en fenotipos versus genotipos.

Después de estas pruebas de genotipificación de transferrina y subgrupos aleatorios, se llevará a cabo un examen clínico integral en los participantes con casos potenciales de saturación de transferrina elevada confirmada, los participantes con genotipo positivo y los participantes de control no elevados confirmados para evaluar las reservas de hierro, distinguir entre primario y secundario. causas de la sobrecarga de hierro y examinar los correlatos y las secuelas de la hemocromatosis en las enfermedades hepáticas, endocrinológicas, hematológicas y cardiovasculares asociadas. Se obtendrá un historial médico y familiar detallado. Los participantes del examen que no hayan sido previamente genotipados serán sometidos a genotipado, con un panel de genotipos como se describe anteriormente, para su uso en análisis de asociación. Los participantes con genotipo positivo recibirán asesoramiento sobre sus resultados. El examen también incluirá una evaluación ELSI extendida de cuestiones relacionadas con la detección y pruebas genéticas y el diagnóstico de enfermedades. Se recopilarán datos sobre la aceptabilidad de las pruebas genéticas por parte de los participantes, su experiencia con la detección, su comprensión e interpretación de sus resultados, y sobre el impacto que esta información está teniendo en sus propias vidas y en las de sus familiares. Los componentes específicos del examen clínico integral se determinarán durante el desarrollo del protocolo. Las evaluaciones ELSI de seguimiento examinarán cuestiones como el impacto del programa de detección en las relaciones con los miembros de la familia y cualquier experiencia con estigmatización y discriminación.

Un estudio familiar, utilizando examinados clínicos integrales como probandos, buscará identificar variantes genéticas modificadas relacionadas con la expresión de trastornos de sobrecarga de hierro y hemocromatosis hereditaria a través del escaneo del genoma y la evaluación de la vinculación. La identificación de nuevas variantes genéticas, particularmente en minorías, también es de gran interés, pero es posible que este estudio no alcance el poder suficiente para hacerlo. Se considerarán los esfuerzos propuestos para mejorar el poder, como la combinación de datos de otros estudios. La evaluación ELSI del estudio familiar examinará las experiencias de los miembros de la familia con el programa de detección, el impacto de esta información en sus vidas y relaciones, y cualquier experiencia con estigmatización y discriminación.

Se establecerá un depósito de muestras de sangre para permitir estudios adicionales de factores genéticos y ambientales relacionados con la sobrecarga de hierro. Esto requerirá una cuidadosa atención a los detalles del consentimiento informado. Para algunos estudios posteriores, los especímenes pueden ser anonimizados.

El estudio tiene cinco Centros de campo, un Centro de coordinación (que subcontratará cualquier Centro de lectura necesario, como un Centro de lectura de ECG), y un Laboratorio central (que puede subcontratar para ensayos novedosos y/o el escaneo de todo el genoma).