Hemokromatos- och järnöverbelastningsscreeningsstudie (ARVINGAR)

BAKGRUND:

Ärftlig järnöverbelastning, eller hemokromatos, är en vanlig ärftlig sjukdom bland kaukasier, med en uppskattad prevalens på 0,25-0,50 procent, även om det felaktigt tror många är ganska sällsynt. Sjukdomen är smygande i början, och många eller till och med de flesta individer som diagnostiserats med denna störning identifieras inte förrän avancerad organskada är närvarande. Men i avsaknad av anemi, som kan orsakas av vävnadsskador från järn i sena stadier av sjukdomen, är det relativt lätt att behandla sjukdomen genom att ta bort överskottet av järn genom upprepad flebotomi. Bevis tyder på att tidig diagnos och behandling kan förhindra sjukdomsmanifestationer och möjliggöra normal livslängd. Upptäckten av HFE C282Y och H63D-varianterna i HLA-genregionen på kromosom 6 ger en möjlighet till tidig och snabb genetisk identifiering av individer som riskerar att utveckla ärftliga hemokromatos. Mycket återstår att lära om penetreringen och uttrycket av dessa alleler, inklusive deras relevans för hela spektrumet av klinisk sjukdom. Hittills verkar HFE-allelerna huvudsakligen associerade med sjukdom, främst i populationer av kaukasisk härkomst. Medan 80-90 procent av patienter med kaukasisk hemokromatos har HFE-avvikelser, finns det hetero- och homozygoter som inte visar några tecken på sjukdom, eller manifesterar sjukdom i olika åldrar och med olika resultat, vilket antyder förekomsten av andra genetiska eller miljömässiga faktorer. På samma sätt har inte alla hemokromatospatienter HFE-avvikelser. Andra gener som ännu inte har upptäckts kommer sannolikt också att vara involverade i patogenesen av järnöverskott och familjär hemokromatos i icke-kaukasiska populationer också. Detta projekt är avsett att undersöka de genetiska och miljömässiga bestämningsfaktorerna och korrelaten för järnöverskott och ärftlig hemokromatos i olika populationer.

Ökning av kroppens järn kan bero på ökad absorption (hemokromatos), ökat oralt intag av icke-terapeutiskt järn, onödig järnbehandling eller flera blodtransfusioner i frånvaro av blödning. Överskottet av järn deponeras i kroppens vävnader och kan nå toxiska nivåer som leder till organskador. Toxiciteten kan påverka de flesta vävnader och organ, men särskilt levern, vilket orsakar cirros; det endokrina systemet, vilket orsakar diabetes, hypogonadism och ibland hypoparatyreos; och hjärtat, vilket orsakar arytmier och kardiomyopati.

Järnöverbelastning och ärftlig hemokromatos har inte studerats lika omfattande i icke-kaukasiska ras/etniska grupper som de har gjort hos kaukasier. Toxiciteten av överskott av järn hos icke-kaukasier verkar vara liknande den hos kaukasier, men förekomsten av järnöverskott är okänd och även om ett genetiskt bidrag till den överbelastningen misstänks har det inte bevisats i alla grupper. Det har länge antagits att järnlagringssjukdom i populationer i Afrika söder om Sahara beror på ökad järnabsorption från öl bryggt i järngrytor, men nyare information tyder på att det också finns en ärftlig komponent i denna ansamling av järn. Järnöverbelastning bland afrikaner verkar dock inte bero på HFE-avvikelser, inte heller på andra gener i HLA-regionen alls. Primär järnöverbelastning har rapporterats hos afroamerikaner men det återstår att fastställa om detta är kopplat till HFE eller andra genetiska faktorer. Järnöverskott har rapporterats i asiatiska populationer, men frekvensen och genetiska bidrag (om några) är inte kända. I vissa studier där HFE-varianter har hittats hos icke-kaukasier, har ytterligare genetiska tester antytt att kaukasisk inblandning kan ha varit inblandad. Latinamerikaner verkar ha en frekvens av överbelastning av järn som liknar icke-spansktalande kaukasier, även om ytterligare studier av de genetiska och miljömässiga korrelaten är motiverad. Det har nästan inte gjorts några studier av järnöverskott och ärftlig hemokromatos i indianpopulationer.

Hemokromatos kan vara lämplig för upptäckt och intervention genom primärvård eller befolkningsbaserade screeningstrategier eftersom: 1) det är relativt vanligt; 2) det är asymptomatiskt i sina tidiga skeden; 3) screeningmetoder är tillförlitliga; 4) standarddiagnostiksmetoder är allmänt tillgängliga i utvecklade länder och relativt billiga; 5) det är lätt att behandla; och 6) om obehandlad är den efterföljande bördan av sjuklighet och dödlighet betydande. Genomförbarheten och fördelarna med sådana program återstår dock att bedöma, eftersom förekomsten av störningen och faktorerna relaterade till dess fenotypiska uttryck (såsom den optimala åldern för tillförlitlig upptäckt och effektiv intervention) är okända. Andra frågor som behöver lösas inkluderar allmänhetens acceptans av screening och testning; känslighet och specificitet hos screeningmetoderna, särskilt hos icke-kaukasier; optimal tidpunkt och inställning av screening och testning; samt fördelarna och kostnaderna och/eller andra bördor i samband med screening och testning.

Ett huvudmål med projektet är att samla in information som behövs för att ta fram rekommendationer om möjlig primärvårds- eller befolkningsbaserad screening för hemokromatos. Att uppskatta bördan av förebyggbar sjukdom från okänd hemokromatos är ett av de viktigaste av dessa behov. Att jämföra det relativa värdet och acceptansen av diagnos och screening efter genotyp kontra fenotyp är också viktigt. Särskilt kommer skillnader efter ras/etnisk grupp, ålder och andra egenskaper att behöva undersökas. Vissa av dessa frågor, såsom lämpliga trösklar för transferrinmättnadsscreening, kan lösas under den föreslagna studiens planeringsfas, medan andra kommer att utgöra nyckelforskningsfrågor som själva studien ska ta upp.

DESIGNBERÄTTELSE:

Hemochromatos- och järnöverbelastningsscreeningsstudien är en epidemiologisk multicenterstudie av prevalensen och genetiska och miljömässiga bestämningsfaktorer för järnöverskott och ärftlig hemokromatos i ett mångsidigt och representativt primärvårdsbaserat urval av män och kvinnor i åldern 25 år och äldre. Över 101 000 patienter som genomgick rutinscreening eller tester som involverade en blodtagning rekryterades från fem fältcenter och screenades för transferrinmättnadsnivåer. Kostnadseffektiva befolkningsbaserade strategier för rekrytering övervägdes också. En upprepad fastande transferrinmättnadsscreening i samband med en serumferritinanalys användes för att identifiera potentiella "case"-deltagare med bekräftade förhöjda transferrinmättnadsnivåer och matchade slumpmässiga "kontroll"-deltagare med bekräftade icke-förhöjda transferrinmättnadsnivåer.

För att få data om förekomsten av genetiska faktorer i en rutinvårdspopulation kommer en slumpmässig undergrupp på cirka 20-40 procent av de 101 000 screenade att genotypas för kända varianter, såsom HFE C282Y och H63D, relaterade till järnmetabolism och överbelastning . Panelen av genotyper som ska analyseras kommer att återspegla kunskapsläget vid den tidpunkt då denna fas av studien genomförs. I synnerhet kommer alla nyupptäckta varianter relaterade till järnöverbelastning och hemokromatos i icke-kaukasiska populationer, såsom för järnöverbelastning bland afrikaner, att inkluderas. Resultaten av genotypningen kommer inte direkt att påverka valet av fall- och kontrolldeltagare; Valet av fall/kontroll kommer endast att baseras på resultaten från transferrinmättnad/serumferritinscreening. Det är troligt att många HFE genotyppositiva personer kommer att ha bekräftade förhöjningar av transferrinmättnad och därmed kan väljas ut som bekräftade förhöjda transferrinmättnadsfallsdeltagare. Genotyppositiva personer med icke-förhöjda transferrinmättnadsnivåer, som inte är slumpmässigt utvalda som kontroller, kommer att utgöra en tredje grupp och genomgå samma intensiva studier som fall och kontroller. Ett slumpmässigt urval av de individer som rekryteras för att delta i genotypningsundergruppen kommer att undersökas för att fastställa deras kunskap och attityder om, intresse för och stöd för sådana screeningprogram. Både kvalitativa och kvantitativa mått kommer att användas. Ansträngningar kommer att göras för att ta reda på skälen till avslag och relaterad information från dem som avböjer deltagande. Dessutom kommer 2 000 primärvårdspatienter att väljas ut att delta i en delstudie som jämför fenotyp- kontra genotypbaserade screening- och testmetoder.

Efter dessa transferrin- och slumpmässiga subgruppsgenotypningsscreeningar kommer en omfattande klinisk undersökning att genomföras i de bekräftade förhöjda transferrinmättnadspotentialdeltagarna, de genotyppositiva deltagarna och de bekräftade icke-förhöjda kontrolldeltagarna för att bedöma järnlager, skilja mellan primära och sekundära orsaker till överbelastning av järn och för att undersöka de associerade lever-, endokrinologiska, hematologiska och kardiovaskulära sjukdomarna korrelat och följderna av hemokromatos. En detaljerad familje- och medicinsk historia kommer att erhållas. Undersökningsdeltagare som inte tidigare genotypats kommer att genomgå genotypning, med en panel av genotyper enligt beskrivningen ovan, för användning i associationsanalyser. De genotyppositiva deltagarna kommer att få rådgivning om sina resultat. Undersökningen kommer också att omfatta en utökad ELSI-bedömning av frågor relaterade till genetisk screening och testning och diagnos av sjukdom. Data kommer att samlas in om deltagarnas acceptans av genetiska tester, deras erfarenhet av screening, deras förståelse och tolkning av deras resultat, och om vilken inverkan denna information har på deras eget liv och deras familjemedlemmars liv. Specifika komponenter i den omfattande kliniska undersökningen kommer att bestämmas under protokollutvecklingen. Uppföljande ELSI-bedömningar kommer att undersöka frågor som screeningprogrammets inverkan på relationer med familjemedlemmar och eventuella erfarenheter av stigmatisering och diskriminering.

En familjestudie, som använder omfattande kliniska undersökare som proband, kommer att försöka identifiera modifierande genetiska varianter relaterade till uttrycket av järnöverskott och ärftliga hemokromatosrubbningar via genomskanning och bedömning av koppling. Identifiering av nya genetiska varianter, särskilt i minoriteter, är också av stort intresse, men det är möjligt att denna studie inte kommer att uppnå tillräcklig kraft för att göra det. Föreslagna insatser för att förbättra kraften, såsom att kombinera data från andra studier, kommer att övervägas. Familjestudien ELSI-bedömningen kommer att undersöka familjemedlemmars erfarenheter av screeningprogrammet, effekten av denna information på deras liv och relationer, och eventuella erfarenheter av stigmatisering och diskriminering.

Ett förråd av blodprover kommer att upprättas för att möjliggöra ytterligare studier av genetiska och miljömässiga faktorer relaterade till järnöverskott. Detta kommer att kräva noggrann uppmärksamhet på detaljerna i informerat samtycke. För vissa senare studier kan proverna anonymiseras.

Studien har fem fältcenter, ett koordinerande centrum (som kommer att lägga ut på underleverantörer för alla nödvändiga läscenter, såsom ett EKG-läscenter) och ett centrallaboratorium (som kan lägga ut underleverantörer för nya analyser och/eller genomomfattande skanning).