Гемохроматоз и скрининговое исследование перегрузки железом (HEIRS)

ФОН:

Наследственная перегрузка железом, или гемохроматоз, является распространенным наследственным заболеванием среди представителей европеоидной расы с предполагаемой распространенностью 0,25-0,50 процентов, хотя многие ошибочно полагают, что это довольно редкое явление. Заболевание коварно в начале, и многие или даже большинство людей, у которых диагностировано это расстройство, не идентифицируются до тех пор, пока не появится серьезное повреждение органов. Однако при отсутствии анемии, которая может быть вызвана повреждением тканей железом на поздних стадиях заболевания, заболевание относительно легко лечить путем удаления избытка железа путем повторных кровопусканий. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ранняя диагностика и лечение могут предотвратить проявления заболевания и обеспечить нормальную продолжительность жизни. Открытие вариантов HFE C282Y и H63D в области гена HLA на хромосоме 6 дает возможность для ранней и быстрой генетической идентификации лиц с риском развития наследственного заболевания. гемохроматоз. Многое еще предстоит узнать о пенетрантности и экспрессии этих аллелей, включая их отношение к полному спектру клинических заболеваний. На сегодняшний день аллели HFE, по-видимому, преимущественно связаны с заболеванием, главным образом, в популяциях европеоидного происхождения. В то время как 80-90 процентов пациентов с гемохроматозом европеоидной расы имеют аномалии HFE, существуют гетеро- и гомозиготы, которые не проявляют никаких признаков заболевания или проявляют заболевание в разном возрасте и с разными исходами, что предполагает наличие других генетических факторов или факторов окружающей среды. Точно так же не все пациенты с гемохроматозом имеют аномалии HFE. Другие гены, которые еще предстоит открыть, также, вероятно, участвуют в патогенезе перегрузки железом и семейного гемохроматоза в некавказских популяциях. Этот проект предназначен для изучения генетических и экологических детерминант и коррелятов перегрузки железом и наследственного гемохроматоза в различных популяциях.

Увеличение содержания железа в организме может быть связано с повышенной абсорбцией (гемохроматоз), повышенным пероральным приемом нетерапевтического железа, ненужной терапией железом или многократными переливаниями крови при отсутствии кровотечения. Избыток железа откладывается в тканях организма и может достигать токсического уровня, что приводит к повреждению органов. Токсичность может поражать большинство тканей и органов, но особенно печень, вызывая цирроз; эндокринная система, вызывающая диабет, гипогонадизм, а иногда и гипопаратиреоз; и сердце, вызывая аритмии и кардиомиопатию.

Перегрузка железом и наследственный гемохроматоз не были так широко изучены у некавказских расовых/этнических групп, как у европеоидов. Токсичность избытка железа у неевропеоидов, по-видимому, аналогична таковой у европеоидов, но распространенность перегрузки железом неизвестна, и хотя предполагается, что генетическая роль в этой перегрузке не доказана во всех группах. Долгое время предполагалось, что болезнь накопления железа у населения стран Африки к югу от Сахары связана с повышенным усвоением железа из пива, сваренного в железных горшках, но более свежая информация предполагает, что в этом накоплении железа также есть наследственный компонент. Однако перегрузка железом у африканцев, по-видимому, не связана ни с аномалиями HFE, ни с другими генами в области HLA. Сообщалось о первичной перегрузке железом у афроамериканцев, но еще предстоит определить, связано ли это с HFE или другими генетическими факторами. Сообщалось о перегрузке железом в азиатских популяциях, но частота и генетический вклад (если таковой имеется) неизвестны. В некоторых исследованиях, в которых варианты HFE были обнаружены у неевропеоидов, дополнительное генетическое тестирование показало, что могла быть задействована европеоидная примесь. Американцы латиноамериканского происхождения, по-видимому, имеют частоту перегрузки железом, аналогичную таковой у неиспаноязычных представителей европеоидной расы, хотя необходимы дальнейшие исследования генетических и экологических коррелятов. Практически не проводилось исследований перегрузки железом и наследственного гемохроматоза у коренных американцев.

Гемохроматоз может подходить для выявления и вмешательства с помощью стратегий скрининга первичной помощи или населения, потому что: 1) он относительно распространен; 2) на ранних стадиях протекает бессимптомно; 3) методы скрининга надежны; 4) стандартные методы диагностики широко доступны в развитых странах и относительно недороги; 5) легко поддается лечению; и 6) при отсутствии лечения последующее бремя заболеваемости и смертности является значительным. Однако осуществимость и преимущества таких программ еще предстоит оценить, поскольку распространенность расстройства и факторы, связанные с его фенотипическим выражением (такие как оптимальный возраст для надежного выявления и эффективного вмешательства), неизвестны. Другие вопросы, требующие решения, включают общественную приемлемость скрининга и тестирования; чувствительность и специфичность методов скрининга, особенно у лиц неевропеоидной расы; оптимальные сроки и условия скрининга и тестирования; а также преимущества и затраты и/или другие трудности, связанные со скринингом и тестированием.

Основной целью проекта является сбор информации, необходимой для разработки рекомендаций относительно возможного скрининга гемохроматоза на уровне первичной медико-санитарной помощи или населения. Оценка бремени предотвратимых заболеваний от нераспознанного гемохроматоза является одной из наиболее важных из этих потребностей. Также важно сравнивать относительную ценность и приемлемость диагностики и скрининга по генотипу и фенотипу. В частности, необходимо будет изучить различия по расовым/этническим группам, возрасту и другим характеристикам. Некоторые из этих вопросов, такие как соответствующие пороги для скрининга насыщения трансферрина, могут быть решены на этапе планирования предлагаемого исследования, в то время как другие будут представлять собой ключевые вопросы исследования, которые должны быть решены самим исследованием.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Скрининговое исследование гемохроматоза и перегрузки железом представляет собой многоцентровое эпидемиологическое исследование распространенности, а также генетических и экологических детерминант перегрузки железом и наследственного гемохроматоза в разнообразной и репрезентативной выборке мужчин и женщин в возрасте 25 лет и старше, получающих первичную медицинскую помощь. Более 101 000 пациентов, прошедших рутинный скрининг или тестирование с забором крови, были набраны из пяти полевых центров и проверены на уровни насыщения трансферрина. Были также рассмотрены экономически эффективные стратегии найма на основе популяции. Повторный скрининг насыщения трансферрина натощак в сочетании с анализом ферритина в сыворотке использовался для выявления потенциальных «случайных» участников с подтвержденным повышенным уровнем насыщения трансферрина и сопоставления случайных «контрольных» участников с подтвержденным неповышенным уровнем насыщения трансферрина.

Чтобы получить данные о распространенности генетических факторов в популяции, получающей рутинное лечение, случайная подгруппа, состоящая примерно из 20-40 процентов из 101 000 обследованных, будет генотипирована по известным вариантам, таким как HFE C282Y и H63D, связанным с метаболизмом железа и перегрузкой. . Панель генотипов, подлежащих анализу, будет отражать состояние знаний на момент проведения этой фазы исследования. В частности, будут включены любые недавно обнаруженные варианты, связанные с перегрузкой железом и гемохроматозом у неевропеоидного населения, например, с перегрузкой железом у африканцев. Результаты генотипирования не повлияют напрямую на выбор участников случая и контроля; выбор случая/контроля будет основываться только на результатах скрининга насыщения трансферрина/ферритина сыворотки. Вполне вероятно, что многие люди с положительным генотипом HFE будут иметь подтвержденное повышение насыщения трансферрина и, таким образом, могут быть выбраны в качестве участников случая подтвержденного повышения насыщения трансферрина. Лица с положительным генотипом и не повышенным уровнем насыщения трансферрина, не выбранные случайным образом в качестве контрольной группы, составят третью группу и будут подвергаться таким же интенсивным исследованиям, что и контрольная группа. Случайная выборка лиц, набираемых для участия в подгруппе генотипирования, будет опрошена для определения их знаний и отношения к таким программам скрининга, их интереса и поддержки. Будут использоваться как качественные, так и количественные показатели. Будут предприняты усилия для выяснения причин отказа и соответствующей информации от тех, кто отказывается от участия. Кроме того, 2000 пациентов первичной медико-санитарной помощи будут отобраны для участия в дополнительном исследовании, сравнивающем методы скрининга и тестирования на основе фенотипа и генотипа.

После этих скринингов генотипирования трансферрина и случайных подгрупп будет проведено всестороннее клиническое обследование участников с подтвержденным повышенным потенциалом насыщения трансферрина, участников с положительным генотипом и участников с подтвержденным отсутствием повышенного контроля для оценки запасов железа, различия между первичными и вторичными причины перегрузки железом и изучить связанные с ней печеночные, эндокринологические, гематологические и сердечно-сосудистые заболевания и последствия гемохроматоза. Будет получен подробный семейный и медицинский анамнез. Участники исследования, ранее не подвергавшиеся генотипированию, будут подвергнуты генотипированию с помощью панели генотипов, как описано выше, для использования в анализе ассоциации. Участники с положительным генотипом получат консультацию по результатам. Обследование также будет включать расширенную оценку ELSI вопросов, связанных с генетическим скринингом, тестированием и диагностикой заболеваний. Будут собираться данные о приемлемости участниками генетического тестирования, их опыте проведения скрининга, их понимании и интерпретации их результатов, а также о влиянии этой информации на их собственную жизнь, а также на жизнь членов их семей. Конкретные компоненты комплексного клинического обследования будут определены во время разработки протокола. Последующие оценки ELSI изучат такие вопросы, как влияние программы скрининга на отношения с членами семьи, а также любой опыт стигматизации и дискриминации.

Семейное исследование с использованием всесторонних клинических обследованных в качестве пробандов будет направлено на выявление генетических вариантов модификаторов, связанных с выражением перегрузки железом и наследственными нарушениями гемохроматоза, посредством сканирования генома и оценки сцепления. Идентификация новых генетических вариантов, особенно у меньшинств, также представляет большой интерес, но, возможно, это исследование не наберет для этого достаточной мощности. Будут рассмотрены предлагаемые усилия по улучшению мощности, такие как объединение данных других исследований. Оценка ELSI в рамках семейного исследования исследует опыт членов семьи в рамках программы скрининга, влияние этой информации на их жизнь и отношения, а также любой опыт стигматизации и дискриминации.

Будет создано хранилище образцов крови для проведения дополнительных исследований генетических факторов и факторов окружающей среды, связанных с перегрузкой железом. Это потребует внимательного отношения к деталям информированного согласия. Для некоторых более поздних исследований образцы могут быть обезличены.

В исследовании есть пять полевых центров, координационный центр (который будет заключать субподряды для любых необходимых центров чтения, таких как центр чтения ЭКГ) и центральная лаборатория (которая может заключать субподряды для новых анализов и/или сканирования всего генома).