Hemochromatosis and Iron Overload Screening Study (HEIRS)

HÁTTÉR:

Az örökletes vastúlterhelés vagy hemochromatosis gyakori örökletes betegség a kaukázusiak körében, becsült prevalenciája 0,25-0,50 százalék, bár sokan tévesen úgy gondolják, hogy ez meglehetősen ritka. A betegség kezdetben alattomos, és sok, vagy akár a legtöbb egyént, akiknél ezzel a rendellenességgel diagnosztizálták, nem azonosítják, amíg előrehaladott szervkárosodás nem jelentkezik. Azonban a vérszegénység hiányában, amelyet a vasból származó szövetkárosodás okozhat a betegség késői szakaszában, viszonylag könnyű kezelni a rendellenességet a felesleges vas eltávolításával ismételt flebotómiával. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a korai diagnózis és kezelés megelőzheti a betegségek megjelenését és lehetővé teszi a normális várható élettartamot. A HFE C282Y és H63D variánsok felfedezése a 6. kromoszómán található HLA génrégióban lehetőséget ad az örökletes betegségek kialakulásának kockázatának kitett egyének korai és gyors genetikai azonosítására. hemochromatosis. Sokat kell még tanulni ezen allélok penetranciájáról és expressziójáról, beleértve a klinikai betegségek teljes spektrumában való relevanciájukat. A mai napig úgy tűnik, hogy a HFE allélek túlnyomórészt a kaukázusi származású populációkban kapcsolódnak a betegséghez. Míg a kaukázusi hemochromatosisos betegek 80-90 százalékánál HFE-rendellenességek vannak, vannak hetero- és homozigóták, amelyek nem mutatnak semmilyen betegségre utaló jelet, vagy különböző életkorban és eltérő kimenetelű betegséget mutatnak ki, ami más genetikai vagy környezeti tényezők meglétére utal. Hasonlóképpen, nem minden hemochromatosisban szenvedő betegnek van HFE-rendellenessége. Más, még felfedezésre váró gének is valószínűleg részt vesznek a vastúlterhelés és a családi hemochromatosis patogenezisében nem kaukázusi populációkban is. A projekt célja a vastúlterhelés és az örökletes hemokromatózis genetikai és környezeti meghatározóinak és összefüggéseinek vizsgálata különböző populációkban.

A szervezet vasszintjének növekedése a fokozott felszívódás (hemokromatózis), a nem terápiás célú vas fokozott orális bevitele, a szükségtelen vasterápia vagy többszöri vérátömlesztés következménye lehet, ha nincs vérzés. A felesleges vas lerakódik a test szöveteiben, és elérheti a mérgező szintet, ami szervi károsodáshoz vezet. A toxicitás a legtöbb szövetet és szervet érintheti, de különösen a májat, cirrózist okozva; az endokrin rendszer, ami cukorbetegséget, hipogonadizmust és néha hypoparathyreosisot okoz; és a szív, ami szívritmuszavart és kardiomiopátiát okoz.

A vastúlterhelést és az örökletes hemochromatosist nem vizsgálták olyan alaposan a nem kaukázusi faji/etnikai csoportokban, mint a kaukázusiak esetében. A túlzott vas toxicitása a nem kaukázusiakban hasonlónak tűnik a kaukázusiakéhoz, de a vastúlterhelés előfordulása nem ismert, és bár feltételezhető, hogy a túlterheléshez genetikailag hozzájárul, nem minden csoportban bizonyított. Régóta feltételezték, hogy a szubszaharai Afrika populációiban előforduló vasraktározási betegség a vasedényekben főzött sör fokozott vasfelszívódásának köszönhető, de a legújabb információk azt sugallják, hogy a vas felhalmozódásának van egy örökletes összetevője is. Úgy tűnik azonban, hogy az afrikaiak vas-túlterhelése nem a HFE-rendellenességeknek tulajdonítható, és egyáltalán nem a HLA régió más génjei miatt. Elsődleges vas-túlterhelésről számoltak be afro-amerikaiaknál, de még mindig meg kell határozni, hogy ez összefügg-e a HFE-vel vagy más genetikai tényezőkkel. Vastúlterhelésről számoltak be ázsiai populációkban, de a gyakoriság és a genetikai hozzájárulás (ha van ilyen) nem ismert. Egyes tanulmányokban, ahol HFE-variánsokat találtak nem kaukázusiaknál, további genetikai vizsgálatok azt sugallták, hogy a kaukázusi keveredés szerepet játszhatott. Úgy tűnik, hogy a spanyol-amerikaiak vastúlterhelésének gyakorisága hasonló a nem spanyol ajkú kaukázusiakhoz, bár a genetikai és környezeti összefüggések további tanulmányozása indokolt. Szinte nem végeztek tanulmányt a vastúlterhelésről és az örökletes hemochromatosisról az indián populációkban.

A hemochromatosis alkalmas lehet alapellátáson vagy populációalapú szűrési stratégiákon keresztül történő kimutatásra és beavatkozásra, mert: 1) viszonylag gyakori; 2) korai szakaszában tünetmentes; 3) a szűrési módszerek megbízhatóak; 4) a szabványos diagnosztikai módszerek széles körben elérhetőek a fejlett országokban és viszonylag olcsók; 5) könnyen kezelhető; és 6) ha nem kezelik, a későbbi megbetegedési és mortalitási teher jelentős. Az ilyen programok megvalósíthatóságát és előnyeit azonban még fel kell mérni, mivel a rendellenesség prevalenciája és a fenotípusos kifejeződéséhez kapcsolódó tényezők (például a megbízható kimutatáshoz és a hatékony beavatkozáshoz szükséges optimális életkor) nem ismertek. Egyéb megválaszolandó kérdések közé tartozik a szűrések és vizsgálatok nyilvános elfogadása; a szűrési módszerek érzékenysége és specifitása, különösen nem kaukázusiak esetében; a szűrés és tesztelés optimális időzítése és beállítása; valamint a szűréssel és teszteléssel kapcsolatos előnyök és költségek és/vagy egyéb terhek.

A projekt egyik fő célja a hemochromatosis lehetséges alapellátási vagy populációs alapú szűrésére vonatkozó ajánlások kidolgozásához szükséges információk összegyűjtése. A fel nem ismert hemochromatosisból eredő megelőzhető betegségek terhének becslése az egyik legfontosabb ezen igények közül. Szintén fontos a diagnózis és a szűrés relatív értékének és elfogadhatóságának összehasonlítása genotípus és fenotípus szerint. Különösen a faji/etnikai csoportok, életkor és egyéb jellemzők szerinti különbségeket kell megvizsgálni. E kérdések némelyike, mint például a transzferrin telítettségi szűrés megfelelő küszöbértéke, megoldható a javasolt vizsgálat tervezési szakaszában, míg mások kulcsfontosságú kutatási kérdéseket jelentenek, amelyeket magának a vizsgálatnak kell megválaszolnia.

TERVEZÉSI NARRATÍV:

A Hemochromatosis and Iron Overload Screening Study egy többközpontú epidemiológiai vizsgálat a vastúlterhelés és az örökletes hemochromatosis prevalenciájáról, valamint genetikai és környezeti meghatározóiról 25 éves és idősebb férfiak és nők sokszínű és reprezentatív alapellátáson alapuló mintáján. Több mint 101 000 rutin szűrésen vagy vérvétellel járó vizsgálaton átesett beteget vettek fel öt helyszíni központból, és szűrték át a transzferrin telítettségi szintjét. Költséghatékony népesség-alapú toborzási stratégiákat is figyelembe vettek. Egy ismételt éhgyomri transzferrin szaturációs szűrést és egy szérum ferritin vizsgálatot alkalmaztunk a potenciális „eset” résztvevők azonosítására, akiknél megerősített megemelkedett transzferrin telítési szint, és megfeleltetett véletlenszerű „kontroll” résztvevőknek, akiknek megerősített nem emelkedett transzferrin telítési szintje volt.

Annak érdekében, hogy adatokat szerezzünk a genetikai tényezők prevalenciájáról egy rutin ápolópopulációban, a 101 000 szűrt személy körülbelül 20-40 százalékának véletlenszerű alcsoportját genotipizálják a vasanyagcserével és túlterheléssel kapcsolatos ismert változatok, például a HFE C282Y és a H63D tekintetében. . A vizsgálandó genotípusok panelje tükrözi az ismeretek állapotát a vizsgálat ezen szakaszának időpontjában. Különösen a nem kaukázusi populációkban előforduló vastúlterheléssel és hemokromatózissal kapcsolatos újonnan felfedezett változatok – például az afrikaiak vastúlterhelése – beletartoznak. A genotipizálás eredményei közvetlenül nem befolyásolják az eset és a kontroll résztvevőinek kiválasztását; az eset/kontroll kiválasztása csak a transzferrin telítettség/szérum ferritin szűrési eredményein alapul. Valószínű, hogy sok HFE genotípus pozitív személynél igazoltan emelkedett a transzferrin szaturáció, és így kiválasztják őket a megerősített transzferrin szaturációs eset résztvevőinek. A nem megemelkedett transzferrin szaturációs szinttel rendelkező genotípus-pozitív személyek, akiket nem véletlenszerűen választanak ki kontrollként, egy harmadik csoportot alkotnak, és ugyanolyan intenzív vizsgálatokon esnek át, mint az esetek és a kontrollok. A genotipizálási alcsoportba toborzott személyek véletlenszerű mintáját felmérik, hogy meghatározzák tudásukat és attitűdjüket az ilyen szűrési programokkal kapcsolatosan, érdeklődésüket és támogatásukat. Minőségi és mennyiségi méréseket is alkalmazni fognak. Erőfeszítéseket tesznek annak érdekében, hogy megtudják az elutasítás okait és a kapcsolódó információkat azoktól, akik visszautasítják a részvételt. Ezenkívül 2000 alapellátásban részt vevő beteget választanak ki, hogy részt vegyenek a fenotípus-genotípus alapú szűrési és tesztelési módszereket összehasonlító alvizsgálatban.

Ezeket a transzferrin és véletlen alcsoportos genotipizálási szűréseket követően átfogó klinikai vizsgálatot végeznek az igazolt, megemelkedett transzferrin szaturációs potenciális esetek résztvevőinél, a genotípus-pozitív résztvevőknél és a megerősített, nem emelkedett kontroll résztvevőknél a vasraktárak felmérésére, az elsődleges és másodlagos megkülönböztetésre. vastúlterhelés okait, valamint megvizsgálni a kapcsolódó máj-, endokrinológiai, hematológiai és kardiovaszkuláris betegségek korrelációit és a hemochromatosis következményeit. Részletes családi és kórtörténetet kapunk. A korábban nem genotipizált vizsgálatban részt vevők genotipizáláson mennek keresztül, a fent leírt genotípusok paneljével az asszociációs elemzésekhez. A genotípus-pozitív résztvevők tanácsadást kapnak eredményeikről. A vizsgálat kiterjed a genetikai szűréssel, valamint a betegségek tesztelésével és diagnosztizálásával kapcsolatos kérdések kiterjesztett ELSI-értékelésére is. Adatokat gyűjtenek a résztvevők genetikai tesztelés elfogadhatóságáról, a szűréssel kapcsolatos tapasztalataikról, eredményeik megértéséről és értelmezéséről, valamint arról, hogy ez az információ milyen hatással van saját és családtagjaik életére. Az átfogó klinikai vizsgálat konkrét összetevőit a protokoll kidolgozása során határozzák meg. Az ELSI nyomon követési értékelései olyan kérdéseket fognak megvizsgálni, mint a szűrőprogram hatása a családtagokkal való kapcsolatokra, valamint a megbélyegzéssel és diszkriminációval kapcsolatos tapasztalatok.

Egy átfogó klinikai vizsgált személyeket próbaként használó családi vizsgálat a vastúlterhelés és az örökletes hemokromatózisos rendellenességek expressziójával kapcsolatos módosító genetikai variánsok azonosítására törekszik genom szkenneléssel és a kapcsolat értékelésével. Az új genetikai változatok azonosítása, különösen a kisebbségekben, szintén nagy érdeklődésre tart számot, de lehetséges, hogy ez a tanulmány nem fog elegendő erőt elérni ehhez. Megfontolásra kerülnek a teljesítmény javítására javasolt erőfeszítések, például más tanulmányokból származó adatok kombinálása. A családtanulmány ELSI értékelése megvizsgálja a családtagok tapasztalatait a szűrési programmal, ezen információk életükre és kapcsolataikra gyakorolt ​​hatását, valamint a megbélyegzéssel és diszkriminációval kapcsolatos tapasztalatokat.

Létrejön egy vérminták tárháza, amely lehetővé teszi a vastúlterheléssel kapcsolatos genetikai és környezeti tényezők további tanulmányozását. Ehhez gondos figyelmet kell fordítani a tájékozott beleegyezés részleteire. Egyes későbbi tanulmányok esetében a példányok névtelenek lehetnek.

A tanulmánynak öt helyszíni központja van, egy koordinációs központ (amely alvállalkozásba ad minden szükséges olvasóközpontot, például egy EKG-olvasó központot) és egy központi laboratórium (amely alvállalkozásba köthet új vizsgálatokat és/vagy az egész genomra kiterjedő vizsgálatot).