血色素沉着症和铁过载筛查研究 (HEIRS)

背景：

遗传性铁过载或血色素沉着症是白种人中常见的遗传性疾病，估计患病率为 0.25-0.50 百分比，尽管许多人错误地认为它非常罕见。 这种疾病起病隐匿，许多甚至大多数被诊断患有这种疾病的人直到出现晚期器官损伤才被发现。 然而，在疾病晚期可能因铁引起的组织损伤而导致贫血的情况下，通过反复放血去除多余的铁来治疗该疾病相对容易。 有证据表明，早期诊断和治疗可以预防疾病表现并实现正常预期寿命 6 号染色体 HLA 基因区域中 HFE C282Y 和 H63D 变体的发现为早期和快速遗传鉴定有遗传性遗传病发展风险的个体提供了机会血色素沉着症。 关于这些等位基因的外显率和表达，包括它们与各种临床疾病的相关性，还有很多有待了解。 迄今为止，HFE 等位基因似乎主要与白种人后裔人群中的疾病相关。 虽然 80-90% 的白人血色素沉着症患者有 HFE 异常，但也有杂合子和纯合子没有表现出任何疾病迹象，或者在不同年龄表现出不同结果的疾病，这意味着存在其他遗传或环境因素。 同样，并非所有血色素沉着症患者都有 HFE 异常。 其他有待发现的基因也可能与非高加索人群中铁过载和家族性血色素沉着症的发病机制有关。 该项目旨在研究不同人群中铁过载和遗传性血色素沉着症的遗传和环境决定因素以及相关因素。

体内铁的增加可能是由于吸收增加（血色沉着症）、非治疗性铁的口服摄入增加、不需要的铁治疗或在没有出血的情况下多次输血。 过量的铁沉积在身体组织中，并可能达到导致器官损伤的毒性水平。 毒性可累及大部分组织器官，尤其是肝脏，可引起肝硬化；内分泌系统，导致糖尿病、性腺功能减退症，有时还导致甲状旁腺功能减退症；和心脏，引起心律失常和心肌病。

铁过载和遗传性血色素沉着症在非高加索人种/民族群体中的研究还没有像在高加索人中那样广泛。 非高加索人体内过量铁的毒性似乎与高加索人相似，但铁超载的发生率尚不清楚，虽然怀疑这种超载的遗传因素尚未在所有人群中得到证实。 长期以来，人们一直认为撒哈拉以南非洲人口中的铁贮积病是由于铁罐酿造的啤酒对铁的吸收增加所致，但最近的信息表明，铁的积累也有遗传因素。 然而，非洲人的铁超载似乎并非由 HFE 异常引起，也根本不是由 HLA 区域中的其他基因引起。 据报道，非裔美国人原发性铁过载，但这是否与 HFE 或其他遗传因素有关仍有待确定。 铁超载已在亚洲人群中报告，但频率和遗传贡献（如果有的话）尚不清楚。 在一些在非白种人中发现 HFE 变异的研究中，额外的基因测试表明可能涉及白种人混合。 西班牙裔美国人的铁过载频率似乎与非西班牙裔白种人相似，但需要进一步研究遗传和环境相关性。 几乎没有关于美洲原住民人群中铁过载和遗传性血色素沉着症的研究。

血色素沉着病可能适合通过初级保健或基于人群的筛查策略进行检测和干预，因为：1) 它相对常见； 2）早期无症状； 3）筛选方法可靠； 4) 标准诊断方法在发达国家广泛可用且相对便宜； 5）易于治疗； 6) 如果不治疗，随后的发病率和死亡率负担是巨大的。 然而，此类计划的可行性和益处仍有待评估，因为该疾病的患病率和与其表型表达相关的因素（例如可靠检测和有效干预的最佳年龄）尚不清楚。 其他需要解决的问题包括公众对筛查和检测的接受度；筛查方法的敏感性和特异性，特别是在非白种人中；筛选和测试的最佳时机和设置；以及与筛选和测试相关的收益和成本和/或其他负担。

该项目的一个主要目标是收集必要的信息，以制定关于可能的初级保健或基于人群的血色素沉着症筛查的建议。 估计未被识别的血色素沉着症引起的可预防疾病的负担是这些需求中最重要的需求之一。 比较基因型与表型诊断和筛查的相对价值和可接受性也很重要。 特别是，需要检查种族/族裔群体、年龄和其他特征的差异。 其中一些问题，例如转铁蛋白饱和度筛选的适当阈值，可能会在拟议研究的规划阶段得到解决，而其他问题将构成研究本身需要解决的关键研究问题。

设计叙述：

血色素沉着症和铁过载筛查研究是一项多中心流行病学研究，研究对象是 25 岁及以上的具有代表性的初级保健男性和女性，样本中铁过载和遗传性血色素沉着症的流行率以及遗传和环境决定因素。 从五个现场中心招募了超过 101,000 名接受常规筛查或抽血测试的患者，并筛查了转铁蛋白饱和度水平。 还考虑了具有成本效益的基于人口的招聘战略。 重复空腹转铁蛋白饱和度筛查与血清铁蛋白测定相结合，用于识别转铁蛋白饱和度水平升高的潜在“病例”参与者，以及转铁蛋白饱和度水平证实未升高的随机“对照”参与者。

为了获得有关常规护理人群中遗传因素流行率的数据，将对 101,000 名筛查者中约 20-40% 的随机亚组进行基因分型，以确定与铁代谢和过载相关的已知变异，例如 HFE C282Y 和 H63D . 待测定的基因型组将反映进行该研究阶段时的知识状态。 特别是，任何新发现的与非高加索人群铁过载和血色素沉着症相关的变异，例如非洲人中的铁过载，都将包括在内。 基因分型的结果不会直接影响病例和对照参与者的选择；病例/对照的选择将仅基于转铁蛋白饱和度/血清铁蛋白筛选结果。 许多 HFE 基因型阳性的人可能会确认转铁蛋白饱和度升高，因此可能会被选为确认转铁蛋白饱和度升高的病例参与者。 未随机选择作为对照的转铁蛋白饱和度水平未升高的基因型阳性人员将构成第三组，并接受与病例和对照相同的深入研究。 将对被招募参与基因分型亚组的个人进行随机抽样调查，以确定他们对此类筛查计划的知识和态度、兴趣和支持。 将采用定性和定量措施。 将努力从拒绝参与的人那里查明拒绝的原因和相关信息。 此外，将选择 2,000 名初级保健患者参与一项子研究，比较基于表型与基于基因型的筛查和测试方法。

在这些转铁蛋白和随机亚组基因分型筛选之后，将对确认的转铁蛋白饱和度升高潜在病例参与者、基因型阳性参与者和确认的未升高的对照参与者进行全面的临床检查，以评估铁储存，区分原发性和继发性铁过载的原因，并检查相关的肝脏、内分泌、血液和心血管疾病的相关性和血色素沉着症的后遗症。 将获得详细的家族史和病史。 之前未进行基因分型的检查参与者将进行基因分型，使用一组如上所述的基因型，用于关联分析。 基因型阳性的参与者将接受有关其结果的咨询。 考试还将包括对与基因筛查、测试和疾病诊断相关问题的扩展 ELSI 评估。 将收集有关参与者对基因检测的可接受性、他们的筛查经验、他们对结果的理解和解释以及这些信息对他们自己和家人生活的影响的数据。 综合临床检查的具体组成部分将在方案制定期间确定。 后续 ELSI 评估将检查筛查计划对家庭成员关系的影响以及任何污名化和歧视经历等问题。

一项使用综合临床受试者作为先证者的家庭研究将寻求通过基因组扫描和连锁评估来确定与铁过载和遗传性血色素沉着症表达相关的修饰基因变异。 鉴定新的遗传变异，特别是在少数民族中，也很有趣，但这项研究可能无法达到足够的效果。 将考虑为提高功效而提出的努力，例如结合其他研究的数据。 家庭研究 ELSI 评估将检查家庭成员在筛查计划中的经历、这些信息对其生活和人际关系的影响，以及任何遭受污名化和歧视的经历。

将建立一个血液样本库，以便对与铁过载有关的遗传和环境因素进行更多研究。 这将需要仔细注意知情同意的细节。 对于以后的一些研究，标本可能会被匿名化。

该研究有五个实地中心、一个协调中心（它将分包给任何必要的阅读中心，例如 ECG 阅读中心）和一个中心实验室（可以分包新的检测和/或全基因组扫描）。