Hemokromatoosin ja raudan ylikuormituksen seulontatutkimus (HEIRS)

TAUSTA:

Perinnöllinen raudan ylikuormitus eli hemokromatoosi on yleinen perinnöllinen sairaus valkoihoisilla, ja sen arvioitu esiintyvyys on 0,25-0,50 prosenttia, vaikka monet uskovat sen virheellisesti olevan melko harvinaista. Sairaus on alkanut salakavala, ja monet tai jopa useimmat ihmiset, joilla on diagnosoitu tämä häiriö, tunnistetaan vasta pitkälle edenneen elinvaurion esiintyessä. Kuitenkin anemian puuttuessa, joka voi johtua raudan aiheuttamasta kudosvauriosta taudin loppuvaiheessa, häiriötä on suhteellisen helppo hoitaa poistamalla ylimääräinen rauta toistuvan flebotomian avulla. Todisteet viittaavat siihen, että varhainen diagnoosi ja hoito voivat estää sairauksien ilmenemismuotoja ja mahdollistaa normaalin eliniän HFE C282Y- ja H63D-varianttien löytäminen HLA-geenin alueella kromosomissa 6 tarjoaa mahdollisuuden yksilöiden varhaiseen ja nopeaan geneettiseen tunnistamiseen, joilla on riski saada perinnöllinen sairaus. hemokromatoosi. Paljon on vielä opittavaa näiden alleelien penetraatiosta ja ilmentymisestä, mukaan lukien niiden merkitys kliinisen sairauden koko kirjolle. Tähän mennessä HFE-alleelit näyttävät liittyvän pääasiassa sairauksiin pääasiassa valkoihoisissa populaatioissa. Vaikka 80–90 prosentilla valkoihoisista hemokromatoosipotilaista on HFE-poikkeavuuksia, on hetero- ja homotsygootteja, joilla ei ole merkkejä sairaudesta tai jotka ilmenevät eri ikäisillä ja erilaisilla tuloksilla, mikä viittaa muiden geneettisten tai ympäristötekijöiden olemassaoloon. Samoin kaikilla hemokromatoosipotilailla ei ole HFE-poikkeavuuksia. Muut geenit, joita ei ole vielä löydetty, ovat myös todennäköisesti mukana raudan liikakuormituksen ja suvun hemokromatoosin patogeneesissä myös muissa kuin valkoihoisissa populaatioissa. Tämän projektin tarkoituksena on tutkia raudan liikakuormituksen ja perinnöllisen hemokromatoosin geneettisiä ja ympäristötekijöitä ja korrelaatteja eri populaatioissa.

Kehon raudan lisääntyminen voi johtua lisääntyneestä imeytymisestä (hemokromatoosi), ei-terapeuttisen raudan lisääntyneestä oraalisesta saannista, tarpeettomasta rautahoidosta tai useista verensiirroista ilman verenvuotoa. Ylimääräinen rauta kertyy kehon kudoksiin ja voi saavuttaa myrkyllisiä tasoja, mikä johtaa elinvaurioihin. Myrkyllisyys voi vaikuttaa useimpiin kudoksiin ja elimiin, mutta erityisesti maksaan, aiheuttaen kirroosia; endokriininen järjestelmä, mikä aiheuttaa diabetesta, hypogonadismia ja joskus hypoparatyreoosia; ja sydän, mikä aiheuttaa rytmihäiriöitä ja kardiomyopatiaa.

Raudan ylikuormitusta ja perinnöllistä hemokromatoosia ei ole tutkittu yhtä laajasti ei-valkoihoisilla rodullisilla/etnisillä ryhmillä kuin valkoihoisilla. Ylimääräisen raudan myrkyllisyys ei-valkoihoisilla näyttää olevan samanlainen kuin valkoihoisilla, mutta raudan ylikuormituksen esiintyvyyttä ei tunneta, ja vaikka epäillään geneettistä vaikutusta liikakuormitukseen, sitä ei ole todistettu kaikissa ryhmissä. Pitkään on oletettu, että raudan varastointitauti Saharan eteläpuolisen Afrikan populaatioissa johtuu lisääntyneestä raudan imeytymisestä rautakatiloissa keitetyssä oluessa, mutta uudemmat tiedot viittaavat siihen, että raudan kertymiseen liittyy myös perinnöllinen tekijä. Afrikkalaisten raudan ylikuormitus ei kuitenkaan näytä johtuvan HFE-poikkeavuuksista eikä ollenkaan muista HLA-alueen geeneistä. Ensisijaista raudan ylikuormitusta on raportoitu afrikkalaisamerikkalaisilla, mutta on vielä selvitettävä, liittyykö tämä HFE:hen tai muihin geneettisiin tekijöihin. Raudan ylikuormitusta on raportoitu Aasian väestössä, mutta esiintymistiheyttä ja geneettistä vaikutusta (jos sellaisia ​​on) ei tunneta. Joissakin tutkimuksissa, joissa HFE-variantteja on löydetty muista kuin valkoihoisista, geneettiset lisätestit ovat viittaaneet siihen, että valkoihoinen sekoittuminen on saattanut olla mukana. latinalaisamerikkalaisilla näyttää olevan samanlainen raudan ylikuormitustaajuus kuin ei-latinalaisamerikkalaisilla valkoihoisilla, vaikka geneettisten ja ympäristöllisten korrelaatioiden lisätutkimus on perusteltua. Raudan ylikuormitusta ja perinnöllistä hemokromatoosia ei ole tutkittu juuri lainkaan intiaaniväestössä.

Hemokromatoosi voi olla sopiva havaitsemiseen ja interventioon perusterveydenhuollon tai väestöpohjaisten seulontastrategioiden avulla, koska: 1) se on suhteellisen yleinen; 2) se on oireeton alkuvaiheessaan; 3) seulontamenetelmät ovat luotettavia; 4) tavanomaiset diagnostiset menetelmät ovat laajalti saatavilla kehittyneissä maissa ja suhteellisen edullisia; 5) se on helposti hoidettavissa; ja 6) hoitamattomana sairastumis- ja kuolleisuustaakka on huomattava. Tällaisten ohjelmien toteutettavuutta ja hyötyjä on kuitenkin vielä arvioitava, koska häiriön esiintyvyys ja sen fenotyyppiseen ilmenemiseen liittyvät tekijät (kuten optimaalinen ikä luotettavaa havaitsemista ja tehokasta interventiota varten) eivät ole tiedossa. Muita kysymyksiä, joihin on puututtava, ovat seulonnan ja testauksen yleinen hyväksyntä; seulontamenetelmien herkkyys ja spesifisyys, erityisesti muilla kuin valkoihoisilla; seulonnan ja testauksen optimaalinen ajoitus ja asetus; sekä seulontaan ja testaukseen liittyvät hyödyt ja kustannukset ja/tai muut rasitteet.

Hankkeen päätavoitteena on kerätä tietoa, jota tarvitaan suositusten laatimiseksi mahdollisista perusterveydenhuollon tai väestöpohjaisista hemokromatoosin seulonnoista. Tunnistamattomasta hemokromatoosista aiheutuvan ehkäistävissä olevan sairauden taakan arvioiminen on yksi tärkeimmistä näistä tarpeista. Diagnoosin ja seulonnan suhteellisen arvon ja hyväksyttävyyden vertaaminen genotyypin ja fenotyypin mukaan on myös tärkeää. Erityisesti on tarkasteltava eroja rodun/etnisen ryhmän, iän ja muiden ominaisuuksien mukaan. Jotkut näistä ongelmista, kuten sopivat kynnykset transferriinin saturaatioseulonnalle, voidaan ratkaista ehdotetun tutkimuksen suunnitteluvaiheessa, kun taas toiset muodostavat keskeisiä tutkimuskysymyksiä, joita itse tutkimuksessa on käsiteltävä.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

Hemochromatosis and Iron Overload Screening Study on monikeskusinen epidemiologinen tutkimus raudan liikakuormituksen ja perinnöllisen hemokromatoosin esiintyvyydestä ja geneettisistä ja ympäristötekijöistä monimuotoisessa ja edustavassa perusterveydenhuollossa 25-vuotiaista ja sitä vanhemmista miehistä ja naisista. Yli 101 000 potilasta, joille tehtiin rutiini seulonta tai testaus, johon sisältyi verenotto, rekrytoitiin viidestä kenttäkeskuksesta ja tutkittiin transferriinin saturaatiotasojen suhteen. Myös kustannustehokkaita väestöpohjaisia ​​rekrytointistrategioita harkittiin. Toistuvaa paastotransferriinin saturaatioseulontaa yhdessä seerumin ferritiinimäärityksen kanssa käytettiin tunnistamaan mahdolliset "tapaus"-osapuolet, joilla oli vahvistettu kohonnut transferriinin saturaatiotaso, ja satunnaisia ​​"kontrolli"osallistujia, joilla oli vahvistettu ei-kohonnut transferriinin saturaatiotaso.

Jotta saadaan tietoa geneettisten tekijöiden esiintyvyydestä rutiininomaisessa hoitopopulaatiossa, noin 20-40 prosentin satunnainen alaryhmä 101 000 seulonnasta genotyypitetään tunnettujen raudan aineenvaihduntaan ja ylikuormitukseen liittyvien varianttien, kuten HFE C282Y ja H63D, varalta. . Määritettävien genotyyppien paneeli heijastaa tiedon tilaa tutkimuksen tämän vaiheen aikana. Erityisesti kaikki äskettäin löydetyt muunnelmat, jotka liittyvät raudan ylikuormitukseen ja hemokromatoosiin muissa kuin valkoihoisissa populaatioissa, kuten afrikkalaisten raudan liikakuormitukseen, otetaan mukaan. Genotyypityksen tulokset eivät suoraan vaikuta tapauksen ja kontrollin osallistujien valintaan; tapauksen/kontrollin valinta perustuu vain transferriinisaturaatio/seerumin ferritiiniseulontatuloksiin. On todennäköistä, että monilla HFE-genotyyppipositiivisilla henkilöillä on vahvistettu transferriinisaturaation kohoaminen ja siten heidät valitaan vahvistetuiksi kohonneiksi transferriini saturaatiotapauksen osallistujiksi. Genotyyppipositiiviset henkilöt, joilla ei ole kohonnut transferriinin saturaatiotaso ja joita ei valita satunnaisesti kontrolleiksi, muodostavat kolmannen ryhmän ja he käyvät läpi samat intensiiviset tutkimukset kuin tapaukset ja kontrollit. Satunnainen otos henkilöistä, jotka rekrytoidaan osallistumaan genotyypityksen alaryhmään, tutkitaan heidän tietämyksensä ja asenteidensa selvittämiseksi tällaisista seulontaohjelmista, kiinnostuksensa ja tukensa niitä kohtaan. Sekä laadullisia että määrällisiä mittareita käytetään. Kieltäytymisen syyt ja niihin liittyvät tiedot pyritään selvittämään osallistumisesta kieltäytyviltä. Lisäksi 2 000 perusterveydenhuollon potilasta valitaan osallistumaan osatutkimukseen, jossa vertaillaan fenotyyppi- ja genotyyppipohjaisia ​​seulonta- ja testausmenetelmiä.

Näiden transferriini- ja satunnaisten alaryhmien genotyypitysseulojen jälkeen tehdään kattava kliininen tutkimus vahvistetuille kohonneille transferriinisaturaation potentiaalisille osallistujille, genotyyppipositiivisille osallistujille ja vahvistetuille ei-kohonneille kontrolliosallistujille rautavarastojen arvioimiseksi, primaarisen ja sekundaarisen välillä. raudan liikakuormituksen syitä ja tutkia niihin liittyviä maksa-, endokrinologisia, hematologisia ja sydän- ja verisuonitautien korrelaatioita ja hemokromatoosin seurauksia. Yksityiskohtainen perhe- ja sairaushistoria hankitaan. Tutkimuksen osallistujille, joilla ei ole aiemmin genotyyppiä, suoritetaan genotyypitys edellä kuvatun genotyyppien paneelin kanssa käytettäväksi assosiaatioanalyyseissä. Genotyyppipositiiviset osallistujat saavat neuvontaa tuloksistaan. Tutkimus sisältää myös laajennetun ELSI-arvioinnin geneettiseen seulontaan ja testaukseen ja sairauden diagnosointiin liittyvistä asioista. Tietoja kerätään osallistujien geenitestauksen hyväksyttävyydestä, kokemuksistaan ​​seulonnasta, heidän tulosten ymmärtämisestä ja tulkinnasta sekä siitä, miten tämä tieto vaikuttaa heidän omaan ja heidän perheenjäsentensä elämään. Kokonaisvaltaisen kliinisen tutkimuksen erityiskomponentit määritetään protokollan kehittämisen aikana. Seuraavissa ELSI-arvioinneissa tarkastellaan sellaisia ​​kysymyksiä kuin seulontaohjelman vaikutusta suhteisiin perheenjäseniin sekä kokemuksia leimaamisesta ja syrjinnästä.

Perhetutkimuksessa, jossa käytetään kattavia kliinisiä tutkijoita koettimina, pyritään tunnistamaan raudan liikakuormituksen ilmentymiseen ja perinnöllisiin hemokromatoosisairauksiin liittyviä modifioivia geneettisiä variantteja genomiskannauksen ja sidoksen arvioinnin avulla. Uusien geneettisten muunnelmien tunnistaminen erityisesti vähemmistöissä on myös erittäin kiinnostavaa, mutta on mahdollista, että tämä tutkimus ei saavuta riittävää tehoa siihen. Ehdotetut toimet tehon parantamiseksi, kuten muiden tutkimusten tietojen yhdistäminen, harkitaan. Perhetutkimuksen ELSI-arvioinnissa tarkastellaan perheenjäsenten kokemuksia seulontaohjelmasta, näiden tietojen vaikutusta heidän elämäänsä ja ihmissuhteisiinsa sekä kokemuksia leimaamisesta ja syrjinnästä.

Verinäytteiden arkisto perustetaan raudan ylikuormitukseen liittyvien geneettisten ja ympäristötekijöiden lisätutkimuksia varten. Tämä edellyttää huolellista huomiota tietoisen suostumuksen yksityiskohtiin. Joitakin myöhempiä tutkimuksia varten näytteet voidaan tehdä anonyymeiksi.

Tutkimuksessa on viisi kenttäkeskusta, koordinointikeskus (joka tekee alihankintana tarvittavat lukukeskukset, kuten EKG-lukukeskus) ja keskuslaboratorio (joka voi tehdä alihankintana uusia määrityksiä ja/tai genominlaajuista skannausta).