Screeningstudie for hemokromatose og jernoverbelastning (ARVINGER)

BAKGRUNN:

Arvelig jernoverbelastning, eller hemokromatose, er en vanlig arvelig lidelse blant kaukasiere, med en estimert prevalens på 0,25-0,50 prosent, selv om mange feilaktig tror det er ganske sjeldent. Sykdommen er snikende i utbruddet, og mange eller til og med de fleste individer diagnostisert med denne lidelsen blir ikke identifisert før avansert organskade er tilstede. Men i fravær av anemi, som kan være forårsaket av vevsskade fra jern i sene stadier av sykdommen, er det relativt enkelt å behandle lidelsen ved å fjerne overflødig jern gjennom gjentatt flebotomi. Bevis tyder på at tidlig diagnose og behandling kan forhindre sykdomsmanifestasjoner og muliggjøre normal forventet levealder Oppdagelsen av HFE C282Y- og H63D-variantene i HLA-genregionen på kromosom 6 gir en mulighet for tidlig og rask genetisk identifikasjon av individer med risiko for utvikling av arvelig hemokromatose. Det gjenstår mye å lære om penetreringen og uttrykket til disse allelene, inkludert deres relevans for hele spekteret av klinisk sykdom. Til dags dato virker HFE-allelene hovedsakelig assosiert med sykdom, hovedsakelig i populasjoner av kaukasisk avstamning. Mens 80-90 prosent av kaukasiske hemokromatosepasienter har HFE-avvik, er det hetero- og homozygoter som ikke viser tegn på sykdom, eller manifesterer sykdom i forskjellige aldre og med forskjellige utfall, noe som antyder eksistensen av andre genetiske eller miljømessige faktorer. På samme måte har ikke alle hemokromatosepasienter HFE-avvik. Andre gener som ennå ikke er oppdaget vil sannsynligvis også være involvert i patogenesen av jernoverskudd og familiær hemokromatose i ikke-kaukasiske populasjoner også. Dette prosjektet er ment å undersøke de genetiske og miljømessige determinantene og korrelatene til jernoverskudd og arvelig hemokromatose i forskjellige populasjoner.

Økning i kroppens jern kan skyldes økt absorpsjon (hemokromatose), økt oralt inntak av ikke-terapeutisk jern, unødvendig jernbehandling eller flere blodoverføringer i fravær av blødning. Overskuddet av jern avsettes i kroppens vev, og kan nå giftige nivåer som fører til organskade. Toksisiteten kan påvirke de fleste vev og organer, men spesielt leveren, og forårsake skrumplever; det endokrine systemet, forårsaker diabetes, hypogonadisme og noen ganger hypoparathyroidisme; og hjertet, forårsaker arytmier og kardiomyopati.

Jernoverskudd og arvelig hemokromatose har ikke blitt så omfattende studert i ikke-kaukasiske rase/etniske grupper som de har vært hos kaukasiere. Toksisiteten til overflødig jern hos ikke-kaukasiere ser ut til å være lik den hos kaukasiere, men forekomsten av jernoverskudd er ukjent, og selv om det er mistanke om et genetisk bidrag til denne overbelastningen, er det ikke bevist i alle grupper. Det har lenge vært antatt at jernlagringssykdom i populasjoner i Afrika sør for Sahara skyldes økt jernabsorpsjon fra øl brygget i jerngryter, men nyere informasjon tyder på at det også er en arvelig komponent i denne akkumuleringen av jern. Men overbelastning av jern blant afrikanere ser ikke ut til å skyldes HFE-avvik, og heller ikke andre gener i HLA-regionen i det hele tatt. Primær jernoverbelastning er rapportert hos afroamerikanere, men det gjenstår å fastslå om dette er knyttet til HFE eller andre genetiske faktorer. Overbelastning av jern er rapportert i asiatiske populasjoner, men frekvensen og genetiske bidrag (hvis noen) er ikke kjent. I noen studier der HFE-varianter er funnet hos ikke-kaukasiere, har ytterligere genetisk testing antydet at kaukasisk blanding kan ha vært involvert. Latinamerikanere ser ut til å ha en frekvens av jernoverbelastning som ligner på ikke-spanske kaukasiere, selv om ytterligere studier av de genetiske og miljømessige korrelatene er berettiget. Det har nesten ikke vært studier av jernoverskudd og arvelig hemokromatose i indianerpopulasjoner.

Hemokromatose kan være egnet for påvisning og intervensjon gjennom primærhelsetjenesten eller populasjonsbaserte screeningstrategier fordi: 1) det er relativt vanlig; 2) det er asymptomatisk i sine tidlige stadier; 3) screeningmetoder er pålitelige; 4) standard diagnostiske metoder er allment tilgjengelige i utviklede land og relativt rimelige; 5) det er lett å behandle; og 6) hvis ubehandlet, er den påfølgende belastningen av sykelighet og dødelighet betydelig. Gjennomførbarheten og fordelene med slike programmer gjenstår imidlertid å vurdere, siden utbredelsen av lidelsen og faktorene knyttet til dens fenotypiske uttrykk (som den optimale alderen for pålitelig deteksjon og effektiv intervensjon) er ukjent. Andre spørsmål som må tas opp inkluderer offentlig aksept av screening og testing; sensitivitet og spesifisitet av screeningsmetodene, spesielt hos ikke-kaukasiere; optimal timing og innstilling av screening og testing; samt fordelene og kostnadene og/eller andre byrder forbundet med screening og testing.

Et hovedmål med prosjektet er å samle informasjon som trengs for å utvikle anbefalinger angående mulig primærhelse- eller populasjonsbasert screening for hemokromatose. Å estimere byrden av forebyggbar sykdom fra ukjent hemokromatose er et av de viktigste av disse behovene. Det er også viktig å sammenligne den relative verdien og akseptabiliteten av diagnose og screening etter genotype vs fenotype. Spesielt vil forskjeller etter rase/etnisk gruppe, alder og andre egenskaper måtte undersøkes. Noen av disse problemene, for eksempel passende terskler for screening av transferrinmetning, kan løses i løpet av den foreslåtte studiens planleggingsfase, mens andre vil utgjøre sentrale forskningsspørsmål som skal tas opp av studien selv.

DESIGN NARRATIV:

Hemochromatosis and Iron Overload Screening Study er en multisenter epidemiologisk studie av prevalensen og genetiske og miljømessige determinanter for jernoverskudd og arvelig hemokromatose i et mangfoldig og representativt primærhelsebasert utvalg av menn og kvinner i alderen 25 år og eldre. Over 101 000 pasienter som gjennomgikk rutinescreening eller testing med blodprøvetaking, ble rekruttert fra fem feltsentre og screenet for transferrinmetningsnivåer. Kostnadseffektive befolkningsbaserte strategier for rekruttering ble også vurdert. En gjentatt fastende transferrinmetningsskjerm i forbindelse med en serumferritinanalyse ble brukt for å identifisere potensielle "case"-deltakere med bekreftede forhøyede transferrinmetningsnivåer og matchet tilfeldige "kontroll"-deltakere med bekreftede ikke-forhøyede transferrinmetningsnivåer.

For å få data om forekomsten av genetiske faktorer i en rutinemessig omsorgspopulasjon, vil en tilfeldig undergruppe på ca. 20-40 prosent av de 101 000 screene bli genotypet for kjente varianter, som HFE C282Y og H63D, relatert til jernmetabolisme og overbelastning . Panelet av genotyper som skal analyseres vil gjenspeile kunnskapsstatusen på det tidspunktet denne fasen av studien gjennomføres. Spesielt vil eventuelle nyoppdagede varianter relatert til jernoverbelastning og hemokromatose i ikke-kaukasiske populasjoner, som for jernoverbelastning blant afrikanere, inkluderes. Resultatene av genotypingen vil ikke direkte påvirke utvalget av case- og kontrolldeltakere; valg av case/kontroll vil kun være basert på transferrinmetnings-/serumferritin-screeningsresultatene. Det er sannsynlig at mange HFE-genotype-positive personer vil ha bekreftede forhøyninger av transferrinmetning og dermed kan bli valgt som bekreftet forhøyet transferrinmetnings-tilfelledeltakere. Genotypepositive personer med ikke-forhøyede transferrinmetningsnivåer, som ikke er tilfeldig valgt som kontroller, vil utgjøre en tredje gruppe og gjennomgå de samme intensive studier som case og kontroller. Et tilfeldig utvalg av individene som rekrutteres til å delta i genotyping-undergruppen vil bli kartlagt for å fastslå deres kunnskap og holdninger om, interesse for og støtte til slike screeningsprogrammer. Det vil bli brukt både kvalitative og kvantitative tiltak. Det vil bli forsøkt å kartlegge årsaker til avslag og relatert informasjon fra de som takker nei til deltakelse. I tillegg vil 2000 primærhelsepasienter bli valgt ut til å delta i en delstudie som sammenligner fenotype- versus genotypebaserte screening- og testmetoder.

Etter disse transferrin- og tilfeldige undergruppe-genotypingsscreeningene, vil en omfattende klinisk undersøkelse bli utført i tilfelledeltakerne med bekreftet forhøyet transferrinmetningspotensial, de genotype-positive deltakerne og de bekreftede ikke-forhøyede kontrolldeltakerne for å vurdere jernlagre, og skille mellom primær og sekundær årsaker til jernoverskudd og å undersøke de assosierte lever-, endokrinologiske, hematologiske og kardiovaskulære sykdommer korrelater og følgetilstander av hemokromatose. En detaljert familie- og medisinsk historie vil bli innhentet. Undersøkelsesdeltakere som ikke tidligere er genotypet vil gjennomgå genotyping, med et panel av genotyper som beskrevet ovenfor, for bruk i assosiasjonsanalyser. De genotype-positive deltakerne vil få veiledning om resultatene sine. Undersøkelsen vil også omfatte en utvidet ELSI-vurdering av problemstillinger knyttet til genetisk screening og testing og diagnostisering av sykdom. Data vil bli samlet inn om deltakernes aksept av genetisk testing, deres erfaring med screening, deres forståelse og tolkning av resultatene deres, og om hvilken innvirkning denne informasjonen har på deres eget liv og deres familiemedlemmer. Spesifikke komponenter av den omfattende kliniske undersøkelsen vil bli bestemt under protokollutvikling. Oppfølging av ELSI-vurderinger vil undersøke spørsmål som screeningprogrammets innvirkning på forholdet til familiemedlemmer, og eventuelle erfaringer med stigmatisering og diskriminering.

En familiestudie, som bruker omfattende kliniske undersøkelsespersoner som probander, vil søke å identifisere modifiserende genetiske varianter relatert til uttrykk for jernoverskudd og arvelige hemokromatoseforstyrrelser via genomskanning og vurdering av kobling. Identifisering av nye genetiske varianter, spesielt i minoriteter, er også av stor interesse, men det er mulig denne studien ikke vil oppnå tilstrekkelig kraft til å gjøre det. Foreslåtte tiltak for å forbedre kraften, for eksempel å kombinere data fra andre studier, vil bli vurdert. Familiestudien ELSI-vurderingen vil undersøke familiemedlemmers erfaringer med screeningprogrammet, effekten av denne informasjonen på deres liv og forhold, og eventuelle erfaringer med stigmatisering og diskriminering.

Et depot av blodprøver vil bli etablert for å tillate ytterligere studier av genetiske og miljømessige faktorer knyttet til jernoverskudd. Dette vil kreve nøye oppmerksomhet på detaljene i informert samtykke. For noen senere studier kan prøvene anonymiseres.

Studien har fem feltsentre, et koordineringssenter (som vil gi underleverandører for alle nødvendige lesesentre som for eksempel et EKG-lesesenter), og et sentrallaboratorium (som kan gi underleverandører for nye analyser og/eller genomomfattende skanning).