혈색소증 및 철 과부하 선별 연구(HEIRS)

배경:

유전성 철분 과부하 또는 혈색소침착증은 백인들 사이에서 흔한 유전 질환으로 추정 유병률은 0.25-0.50입니다. 많은 사람들이 매우 드물다고 잘못 믿고 있지만. 이 질병은 서서히 시작되며 이 장애로 진단받은 많은 또는 대부분의 개인은 진행된 장기 손상이 나타날 때까지 식별되지 않습니다. 그러나 질병 말기에 철분에 의한 조직 손상으로 발생할 수 있는 빈혈이 없는 경우 반복적인 정맥절개를 통해 과잉 철분을 제거함으로써 질환을 비교적 쉽게 치료할 수 있다. 증거는 조기 진단 및 치료가 질병 발현을 예방하고 정상적인 기대 수명을 가능하게 할 수 있음을 시사합니다. 6번 염색체의 HLA 유전자 영역에서 HFE C282Y 및 H63D 변이체의 발견은 유전병 발병 위험이 있는 개인을 조기에 신속하게 유전적으로 식별할 수 있는 기회를 제공합니다. 혈색소증. 임상 질병의 전체 스펙트럼과의 관련성을 포함하여 이러한 대립 유전자의 침투 및 발현에 대해 많은 것을 배워야 합니다. 지금까지 HFE 대립 유전자는 주로 백인 혈통의 인구에서 주로 질병과 관련이 있는 것으로 보입니다. 백인 혈색소침착증 환자의 80-90%가 HFE 이상을 가지고 있지만 질병의 증거를 나타내지 않거나 다른 연령과 다른 결과로 질병을 나타내는 이형 ​​및 동형접합체가 있어 다른 유전적 또는 환경적 요인의 존재를 암시합니다. 유사하게, 모든 혈색소침착증 환자가 HFE 이상이 있는 것은 아닙니다. 아직 발견되지 않은 다른 유전자도 비백인 인구의 철분 과부하 및 가족성 혈색소증의 병인에 관여할 가능성이 있습니다. 이 프로젝트는 유전적 및 환경적 결정요인을 조사하고 다양한 인구에서 철분 과부하 및 유전성 혈색소침착증의 상관관계를 조사하기 위한 것입니다.

체내 철의 증가는 흡수 증가(혈색소침착증), 치료 목적이 아닌 철의 경구 섭취 증가, 불필요한 철 요법 또는 출혈이 없는 여러 번의 수혈로 인한 것일 수 있습니다. 과도한 철분은 신체 조직에 축적되며 독성 수준에 도달하여 장기 손상을 일으킬 수 있습니다. 독성은 대부분의 조직과 기관에 영향을 미칠 수 있지만 특히 간에 영향을 미쳐 간경변증을 일으킬 수 있습니다. 당뇨병, 성선기능저하증, 때때로 부갑상선기능저하증을 유발하는 내분비계; 부정맥과 심근병증을 일으키는 심장.

철분 과부하 및 유전성 혈색소침착증은 백인에서처럼 비백인 인종/민족 그룹에서 광범위하게 연구되지 않았습니다. 비백인의 과도한 철분 독성은 백인과 유사한 것으로 보이지만 철분 과부하의 유병률은 알려져 있지 않으며 이러한 과부하에 대한 유전적 기여가 의심되지만 모든 그룹에서 입증된 것은 아닙니다. 사하라 사막 이남 아프리카 인구의 철 저장 질병은 철 냄비에서 양조한 맥주에서 철 흡수가 증가하기 때문이라고 오랫동안 추측되어 왔지만, 최근 정보에 따르면 철 축적에 유전적 요소도 있음을 시사합니다. 그러나 아프리카인의 철 과잉은 HFE 이상이나 HLA 영역의 다른 유전자로 인한 것이 전혀 아닌 것으로 보입니다. 1차 철 과부하는 아프리카계 미국인에서 보고되었지만 이것이 HFE 또는 다른 유전적 요인과 관련이 있는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다. 철분 과부하는 아시아 인구에서 보고되었지만 빈도와 유전적 기여도(있는 경우)는 알려져 있지 않습니다. 비백인에서 HFE 변이가 발견된 일부 연구에서 추가 유전자 검사를 통해 백인 혼혈이 관련되었을 수 있음을 시사했습니다. 히스패닉계 미국인은 비 히스패닉계 백인과 유사한 철분 과부하 빈도를 보이는 것으로 보이지만, 유전적 및 환경적 상관 관계에 대한 추가 연구가 필요합니다. 아메리카 원주민 인구에서 철분 과부하 및 유전성 혈색소침착증에 대한 연구는 거의 없었습니다.

혈색소침착증은 다음과 같은 이유로 1차 진료 또는 인구 기반 선별 전략을 통한 발견 및 중재에 적합할 수 있습니다. 1) 비교적 흔합니다. 2) 초기에는 무증상이다. 3) 스크리닝 방법이 신뢰할 만하다. 4) 표준 진단 방법은 선진국에서 널리 이용 가능하고 상대적으로 저렴합니다. 5) 쉽게 치료할 수 있다. 6) 치료하지 않으면 이환율과 사망률의 후속 부담이 상당합니다. 그러나 이러한 프로그램의 실행 가능성과 이점은 장애의 유병률과 표현형 발현과 관련된 요인(예: 신뢰할 수 있는 감지 및 효과적인 개입을 위한 최적 연령)이 알려지지 않았기 때문에 평가해야 합니다. 해결해야 할 다른 질문에는 스크리닝 및 테스트에 대한 대중의 수용 가능성; 특히 백인이 아닌 경우 스크리닝 방법의 민감도 및 특이성; 스크리닝 및 테스트의 최적 시기 및 설정; 뿐만 아니라 선별 및 검사와 관련된 혜택 및 비용 및/또는 기타 부담.

이 프로젝트의 주요 목표는 혈색소 침착증에 대한 가능한 일차 진료 또는 인구 기반 선별 검사에 관한 권장 사항을 개발하는 데 필요한 정보를 수집하는 것입니다. 인식되지 않은 혈색소침착증으로 인한 예방 가능한 질병의 부담을 추정하는 것은 이러한 필요 중 가장 중요한 것 중 하나입니다. 유전자형과 표현형에 따른 진단 및 스크리닝의 상대적 가치와 수용성을 비교하는 것도 중요하다. 특히 인종/민족, 연령 등의 특성에 따른 차이를 검토할 필요가 있다. 트랜스페린 포화 스크리닝을 위한 적절한 역치와 같은 이러한 문제 중 일부는 제안된 연구의 계획 단계에서 해결될 수 있는 반면, 다른 문제는 연구 자체에서 다루어야 할 핵심 연구 질문이 될 것입니다.

디자인 내러티브:

혈색소침착증 및 철분 과부하 선별 연구는 25세 이상 남성과 여성의 다양하고 대표적인 1차 진료 기반 샘플에서 철분 과부하 및 유전성 혈색소증의 유병률과 유전적 및 환경적 결정요인에 대한 다기관 역학 연구입니다. 101,000명 이상의 환자가 일상적인 선별 검사 또는 채혈과 관련된 검사를 5개의 현장 센터에서 모집하여 트랜스페린 포화 수준에 대해 선별했습니다. 채용을 위한 비용 효율적인 인구 기반 전략도 고려되었습니다. 혈청 페리틴 분석과 함께 반복 단식 트랜스페린 포화 스크린을 사용하여 확인된 트랜스페린 포화 수준이 상승한 것으로 확인된 잠재적인 '사례' 참가자와 확인되지 않은 트랜스페린 포화 수준이 확인된 무작위 '대조군' 참가자를 식별했습니다.

일상적인 치료 인구에서 유전적 요인의 유병률에 대한 데이터를 얻기 위해 101,000명의 스크리닝 대상자 중 약 20-40%의 무작위 하위 그룹이 철 대사 및 과부하와 관련된 HFE C282Y 및 H63D와 같은 알려진 변이에 대해 유전형이 지정됩니다. . 분석할 유전자형 패널은 연구의 이 단계가 수행되는 시점의 지식 상태를 반영합니다. 특히 아프리카인의 철분 과부하와 같이 비백인 인구에서 철분 과부하 및 혈색소침착증과 관련하여 새로 발견된 변이가 포함됩니다. 유전형 분석의 결과는 사례 및 대조군 참가자의 선택에 직접적인 영향을 미치지 않습니다. 사례/대조군 선택은 트랜스페린 포화도/혈청 페리틴 스크리닝 결과만을 기반으로 합니다. 많은 HFE 유전자형 양성인 사람이 트랜스페린 포화도의 상승을 확인했을 가능성이 높으므로 확증된 트랜스페린 포화도 상승 사례 참가자로 선정될 수 있습니다. 컨트롤로 무작위로 선택되지 않은 트랜스페린 포화도 수준이 높지 않은 유전자형 양성인 사람은 세 번째 그룹을 구성하고 사례 및 컨트롤과 동일한 집중 연구를 받게 됩니다. 유전형 분석 하위 그룹에 참여하기 위해 모집된 개인의 무작위 표본을 조사하여 이러한 선별 프로그램에 대한 지식과 태도, 관심 및 지원을 결정합니다. 질적 및 양적 측정이 모두 사용됩니다. 참여를 거부하는 분들에게는 거부 사유 및 관련 정보를 파악하기 위해 노력하겠습니다. 또한 2,000명의 1차 진료 환자가 선택되어 표현형 대 유전자형 기반 스크리닝 및 테스트 방법을 비교하는 하위 연구에 참여할 예정입니다.

이러한 트랜스페린 및 무작위 하위군 유전자형 검사에 이어 확인된 트랜스페린 포화 가능성이 높은 참가자, 유전자형 양성 참가자 및 확인된 비상승 대조군 참가자에 대해 포괄적인 임상 검사를 실시하여 철 저장량을 평가하고 1차와 2차를 구별합니다. 철분 과부하의 원인과 관련 간, 내분비, 혈액 및 심혈관 질환 상관 관계 및 혈색소침착증의 후유증을 조사합니다. 자세한 가족 및 병력을 얻을 것입니다. 이전에 유전자형이 지정되지 않은 시험 참가자는 연관 분석에 사용하기 위해 위에서 설명한 유전자형 패널을 사용하여 유전자형을 검사합니다. 유전자형 양성 참가자는 결과에 대한 상담을 받게 됩니다. 이 검사에는 유전자 검사와 질병 검사 및 진단과 관련된 문제에 대한 확장된 ELSI 평가도 포함됩니다. 참가자의 유전자 검사 수용 가능성, 검사 경험, 결과에 대한 이해 및 해석, 이 정보가 자신과 가족 구성원의 삶에 미치는 영향에 대한 데이터가 수집됩니다. 포괄적인 임상 검사의 특정 구성 요소는 프로토콜 개발 중에 결정됩니다. 후속 ELSI 평가에서는 선별 프로그램이 가족 구성원과의 관계에 미치는 영향, 낙인 및 차별 경험과 같은 문제를 조사합니다.

포괄적인 임상 피검자를 프로밴드로 사용하는 가족 연구는 게놈 스캐닝 및 연결 평가를 통해 철 과부하 및 유전성 혈색소증 장애의 발현과 관련된 수정 유전자 변이를 식별하고자 합니다. 특히 소수 집단에서 새로운 유전적 변이를 식별하는 것도 큰 관심거리이지만 이 연구가 그렇게 할 충분한 힘을 얻지 못할 가능성이 있습니다. 다른 연구의 데이터를 결합하는 등 검정력을 향상시키기 위한 제안된 노력이 고려될 것입니다. 가족 연구 ELSI 평가는 선별 프로그램에 대한 가족 구성원의 경험, 이 정보가 그들의 삶과 관계에 미치는 영향, 낙인 및 차별 경험을 조사합니다.

철분 과부하와 관련된 유전적 및 환경적 요인에 대한 추가 연구를 허용하기 위해 혈액 표본 보관소가 설립될 것입니다. 이를 위해서는 정보에 입각한 동의의 세부 사항에 주의를 기울여야 합니다. 일부 후속 연구에서는 표본을 익명으로 처리할 수 있습니다.

이 연구에는 5개의 필드 센터, 조정 센터(ECG 판독 센터와 같은 필요한 모든 판독 센터에 대한 하청 계약을 체결할 예정임) 및 중앙 실험실(신규 분석 및/또는 게놈 전체 스캔에 대한 하청 계약을 체결할 수 있음)이 있습니다.