肥満症の変化、非定型患者からアリピプラゾールまでの代謝対策 (BMS)

統合失調症は、肥満、高血糖、脂質異常症、2 型糖尿病 (T2DM) の増加と関連しており、急性 (糖尿病性ケトアシドーシスなど) および長期 (血管疾患など) 合併症による罹患率と死亡率の増加を引き起こします。1-5Aその結果、心血管（CV）死亡率は依然として精神障害患者の超過死亡の主な原因の1つである6,7。 Ｔ２ＤＭは、骨格筋（すなわち、グルコース処理の減少）、肝臓（すなわち、グルコース産生の増加）、および脂肪組織（すなわち、脂肪分解の増加）におけるインスリン分泌およびインスリン作用の障害を特徴とし、グルコースおよび脂質代謝の障害を引き起こす。 インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂質異常症および腹部肥満のメタボリックシンドロームには、通常、凝固促進状態および内皮機能不全が含まれ、CV 罹患率および死亡率の増加と強く関連しています。

高血糖は、抗精神病薬の導入前に統合失調症患者で最初に指摘されましたが、血糖調節異常、脂質異常症、肥満の増加はすべて、古い抗精神病薬治療と新しい抗精神病薬治療の両方にさらに関連しています1。 ほとんどの患者では、これらの代謝障害は主に血糖値の増加に関連しています。ただし、抗精神病薬治療中に新たに発症する T2DM 症例の最大 25% には、肥満とは独立した治療効果も関与している可能性があります。8,9 脂肪蓄積の増加、特に腹部内臓脂肪蓄積は、インスリン抵抗性、血漿脂質の上昇、炎症マーカーの増加と関連しています。 これらの状態はすべて死亡率の上昇に寄与しており、さまざまな薬剤で治療されている患者ではすべて直接測定できます。

肥満、インスリンの作用と分泌、血漿脂質レベル、炎症を直接測定することができ、CV 疾患や T2DM 合併症の予測因子として十分に検証されています。 残念ながら、これまでのところ、抗精神病薬を服用している患者の大規模な集団ベースのサンプルを使用した研究では、抗精神病薬治療中のT2DMの有病率を推定するために、無作為の血糖値などの鈍感な尺度、または経口血糖降下薬の処方などの代替尺度しか使用されていません。 抗精神病薬で治療された個人の大規模な集団ベースのサンプルから得られた、インスリン感受性と分泌、血漿脂質、または炎症マーカーに関するデータは入手できません。 以下で検討しますが、機密性の高い尺度を使用した小規模な分析研究から入手できるデータは限られています。 抗精神病薬治療に関連する代謝異常に対する肥満の寄与に関する収束した証拠にもかかわらず、研究者らは、抗精神病薬治療に関連する体重増加を特徴付けるために肥満の直接測定を使用し始めたばかりである。

この提案は、二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）、高頻度サンプリング経口ブドウ糖負荷試験（fsOGTT）、および高インスリン正常血糖クランプなどの十分に検証された方法論を使用して、アリピプラゾールによる慢性前治療後の12週間のアリピプラゾール治療の代謝効果を特徴付けることを目的としています。オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドン。

我々は、アリピプラゾール治療への切り替えにより、全身脂肪蓄積、炎症（高感度C反応性タンパク質[hsCRP]など）、グルコース代謝（インスリン感受性など）、脂質代謝（空腹時血漿トリグリセリドなど）の改善が誘導されるのではないかと仮説を立てています。オランザピン、リスペリドン、クエチアピンによる慢性前治療との比較。

目的 1: 12 週間のアリピプラゾール治療の血糖調節効果を特徴付けること。

この研究は、アリピプラゾール治療への切り替えは、オランザピンによる慢性的な前治療と比較して、グルコース代謝（例えば、インスリン感受性）の統計的に有意な改善に関連するという仮説を立てています。 計画されたサンプルサイズと研究期間を考慮すると、アリピプラゾール治療はリスペリドンまたはクエチアピンによる前治療と比較して、統計的に有意ではないが数値的な改善に関連すると仮説を立てます。 我々は、アリピプラゾール治療はジプラシドンによる前治療と比較して有意な変化はないと仮定する。 これらの仮説は、fsOGTT および高インスリン正常血糖クランプを介してインスリン感受性およびその他の指標を測定することによって評価されます。

目的 2: 腹部脂肪、総体脂肪、および総除脂肪量の薬物療法に関連した測定値を評価すること。

この研究は、アリピプラゾール治療への切り替えがオランザピンと比較して脂肪組織量の減少に関連するという仮説を立てています。 アリピプラゾール治療は、リスペリドンまたはクエチアピンによる前治療と比較して、統計的に有意ではないものの、数値的な減少に関連すると仮説を立てています。 我々は、アリピプラゾール治療はジプラシドンによる前治療と比較して変化がないと仮定します。 これらの仮説は、二重エネルギー X 線吸収測定法 (DEXA) と擬人化測定を使用して体組成を測定することによって評価され、総体脂肪、腹部脂肪、除脂肪量の推定値が得られます。