Endringer i fett, metabolske mål fra atypiske til aripiprazol (BMS)

Schizofreni er assosiert med økte forekomster av fedme, hyperglykemi, dyslipidemi og type 2 diabetes mellitus (T2DM), som forårsaker økt sykelighet og dødelighet på grunn av akutte (f.eks. diabetisk ketoacidose) og langsiktige (f.eks. vaskulær sykdom) komplikasjoner.1-5As som et resultat er kardiovaskulær (CV) dødelighet fortsatt en av de viktigste årsakene til overdødelighet hos pasienter med psykotiske lidelser.6,7 T2DM er preget av forstyrrelser i insulinsekresjon og insulinvirkning ved skjelettmuskulatur (dvs. redusert glukoseavfall), lever (dvs. økt glukoseproduksjon) og fettvev (dvs. økt lipolyse), som fører til forstyrrelser i glukose- og lipidmetabolismen. Det metabolske syndromet insulinresistens, hyperinsulinemi, dyslipidemi og abdominal adiposity inkluderer vanligvis en prokoagulant tilstand og endotelial dysfunksjon, og er sterkt assosiert med økt CV-sykelighet og mortalitet.

Hyperglykemi ble først observert hos pasienter med schizofreni før introduksjonen av antipsykotiske medisiner, men glukoseregulatoriske defekter, dyslipidemi og økt fett er alle i tillegg assosiert med både eldre og nyere antipsykotiske behandlinger.1 Hos de fleste pasienter er disse metabolske forstyrrelsene primært relatert til økninger i fett, selv om behandlingseffekter uavhengig av fett også kan spille en rolle i opptil 25 % av tilfellene av nyoppstått T2DM under antipsykotisk behandling.8,9 Økt fett, spesielt visceralt abdominalt fett, er assosiert med insulinresistens, forhøyede plasmalipider og økning i inflammatoriske markører. Alle disse tilstandene bidrar til forhøyet dødelighet og alle kan måles direkte hos pasienter som behandles med ulike medisiner.

Direkte mål på fett, insulinvirkning og sekresjon, plasmalipidnivåer og betennelse er tilgjengelige og har blitt godt validert som prediktorer for CV-sykdom og T2DM-komplikasjoner. Dessverre, til dags dato, har studier som bruker store populasjonsbaserte prøver av pasienter som tar antipsykotiske medisiner bare brukt ufølsomme tiltak, som tilfeldig glukose, eller surrogattiltak som foreskriving av et oralt hypoglykemisk middel, for å estimere prevalensen av T2DM under antipsykotisk behandling. Ingen data er tilgjengelige angående insulinfølsomhet og sekresjon, plasmalipider eller inflammatoriske markører fra store populasjonsbaserte prøver av individer behandlet med antipsykotiske medisiner. Gjennomgått nedenfor, begrensede data er tilgjengelige fra mindre analytiske studier som bruker sensitive mål. Til tross for konvergent bevis for bidraget av fett til de metabolske forstyrrelsene forbundet med antipsykotisk behandling, har etterforskere bare begynt å bruke direkte mål for fett for å karakterisere vektøkningen forbundet med antipsykotisk behandling.

Dette forslaget tar sikte på å bruke godt validerte metoder som dual energy x-ray absorptiometri (DEXA), hyppig samplede orale glukosetoleransetester (fsOGTTs) og hyperinsulinemiske euglykemiske klemmer for å karakterisere de metabolske effektene av 12 uker med aripiprazolbehandling etter kronisk forbehandling olanzapin, quetiapin, risperidon eller ziprasidon.

Vi antar at bytte til aripiprazolbehandling vil indusere forbedringer i total kroppsfett, betennelse (f.eks. høysensitivt C-reaktivt protein [hsCRP]), glukosemetabolisme (f.eks. insulinfølsomhet) og lipidmetabolisme (f.eks. fastende plasmatriglyserider) i sammenlignet med kronisk forbehandling med olanzapin, risperidon og quetiapin.

Mål 1: Å karakterisere de glukoseregulerende effektene av 12 ukers behandling med aripiprazol.

Denne studien antar at overgang til aripiprazolbehandling vil være assosiert med statistisk signifikante forbedringer i glukosemetabolismen (f.eks. insulinfølsomhet) sammenlignet med kronisk forbehandling med olanzapin. Gitt den planlagte prøvestørrelsen og studiens varighet, antar vi at aripiprazolbehandling vil være assosiert med numeriske, men ikke statistisk signifikante, forbedringer sammenlignet med forbehandling med risperidon eller quetiapin. Vi antar at aripiprazolbehandling vil være assosiert med ingen signifikant endring sammenlignet med forbehandling med ziprasidon. Disse hypotesene vil bli evaluert ved å måle insulinfølsomhet og andre indekser via fsOGTTs og hyperinsulinemiske euglykemiske klemmer.

Mål 2: Å evaluere medisinrelaterte mål på magefett, totalt kroppsfett og total fettfri masse.

Denne studien antar at overgang til aripiprazolbehandling vil være assosiert med reduksjoner i fettvevsmasse sammenlignet med olanzapin. Vi antar at aripiprazolbehandling vil være assosiert med numeriske, men ikke statistisk signifikante, reduksjoner sammenlignet med forbehandling med risperidon eller quetiapin. Vi antar at aripiprazolbehandling vil være assosiert med ingen endring sammenlignet med forbehandling med ziprasidon. Disse hypotesene vil bli evaluert ved å måle kroppssammensetning ved bruk av dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DEXA) og antropomorfe målinger for å gi estimater av totalt kroppsfett, abdominal fett og fettfri masse.