Cambiamenti nell'adiposità, misure metaboliche dagli atipici all'aripiprazolo (BMS)

La schizofrenia è associata ad un aumento dei tassi di obesità, iperglicemia, dislipidemia e diabete mellito di tipo 2 (T2DM), causando un aumento della morbilità e della mortalità a causa di complicanze acute (ad esempio, chetoacidosi diabetica) e a lungo termine (ad esempio, malattie vascolari).1-5As di conseguenza, la mortalità cardiovascolare (CV) rimane una delle principali cause di eccesso di mortalità nei pazienti con disturbi psicotici.6,7 Il diabete di tipo 2 è caratterizzato da disturbi della secrezione e dell'azione dell'insulina a livello del muscolo scheletrico (cioè diminuzione dello smaltimento del glucosio), del fegato (cioè aumento della produzione di glucosio) e del tessuto adiposo (cioè aumento della lipolisi), che portano a disturbi del metabolismo glucidico e lipidico. La sindrome metabolica da insulino-resistenza, iperinsulinemia, dislipidemia e adiposità addominale di solito include uno stato procoagulante e una disfunzione endoteliale ed è fortemente associata a un aumento della morbilità e della mortalità CV.

L'iperglicemia è stata notata per la prima volta nei pazienti con schizofrenia prima dell'introduzione dei farmaci antipsicotici, ma i difetti della glicoregolazione, la dislipidemia e l'aumento dell'adiposità sono tutti associati a trattamenti antipsicotici sia vecchi che nuovi.1 Nella maggior parte dei pazienti, questi squilibri metabolici sono principalmente correlati all'aumento della adiposità, sebbene anche gli effetti del trattamento indipendenti dall'adiposità possano svolgere un ruolo fino al 25% dei casi di T2DM di nuova insorgenza durante il trattamento antipsicotico.8,9 L'aumento dell'adiposità, in particolare l'adiposità addominale viscerale, è associato a insulino-resistenza, aumento dei lipidi plasmatici e aumento dei marcatori infiammatori. Tutte queste condizioni contribuiscono all'elevata mortalità e tutte possono essere misurate direttamente nei pazienti trattati con diversi farmaci.

Sono disponibili misure dirette di adiposità, azione e secrezione di insulina, livelli di lipidi plasmatici e infiammazione, che sono state ben validate come predittori di malattie cardiovascolari e complicanze del T2DM. Sfortunatamente, fino ad oggi, gli studi che hanno utilizzato ampi campioni basati sulla popolazione di pazienti che assumevano farmaci antipsicotici hanno utilizzato solo misure insensibili, come il glucosio casuale, o misure surrogate come la prescrizione di un ipoglicemizzante orale, per stimare la prevalenza del T2DM durante il trattamento antipsicotico. Non sono disponibili dati riguardanti la sensibilità e la secrezione di insulina, i lipidi plasmatici o i marcatori infiammatori da ampi campioni basati sulla popolazione di individui trattati con farmaci antipsicotici. Riveduti di seguito, sono disponibili dati limitati da studi analitici più piccoli che utilizzano misure sensibili. Nonostante le prove convergenti sul contributo dell'adiposità agli squilibri metabolici associati al trattamento antipsicotico, i ricercatori hanno solo iniziato a utilizzare misure dirette dell'adiposità per caratterizzare l'aumento di peso associato al trattamento antipsicotico.

Questa proposta mira a utilizzare metodologie ben validate come l'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA), i test di tolleranza al glucosio orale frequentemente campionati (fsOGTT) e i morsetti euglicemici iperinsulinemici per caratterizzare gli effetti metabolici di 12 settimane di trattamento con aripiprazolo a seguito di pretrattamento cronico con olanzapina, quetiapina, risperidone o ziprasidone.

Ipotizziamo che il passaggio al trattamento con aripiprazolo indurrà miglioramenti nell'adiposità corporea totale, nell'infiammazione (ad es. confronto con il pretrattamento cronico con olanzapina, risperidone e quetiapina.

Obiettivo 1: Caratterizzare gli effetti glucoregolatori di 12 settimane di trattamento con aripiprazolo.

Questo studio ipotizza che il passaggio al trattamento con aripiprazolo sarà associato a miglioramenti statisticamente significativi nel metabolismo del glucosio (ad esempio, sensibilità all'insulina) rispetto al pretrattamento cronico con olanzapina. Data la dimensione del campione pianificata e la durata dello studio, ipotizziamo che il trattamento con aripiprazolo sarà associato a miglioramenti numerici, ma non statisticamente significativi, rispetto al pretrattamento con risperidone o quetiapina. Ipotizziamo che il trattamento con aripiprazolo non sarà associato a cambiamenti significativi rispetto al pretrattamento con ziprasidone. Queste ipotesi saranno valutate misurando la sensibilità all'insulina e altri indici tramite fsOGTT e clamp euglicemici iperinsulinemici.

Obiettivo 2: Valutare le misure correlate ai farmaci del grasso addominale, del grasso corporeo totale e della massa magra totale.

Questo studio ipotizza che il passaggio al trattamento con aripiprazolo sarà associato a riduzioni della massa del tessuto adiposo rispetto all'olanzapina. Ipotizziamo che il trattamento con aripiprazolo sarà associato a riduzioni numeriche, ma non statisticamente significative, rispetto al pretrattamento con risperidone o quetiapina. Ipotizziamo che il trattamento con aripiprazolo non sarà associato a nessun cambiamento rispetto al pretrattamento con ziprasidone. Queste ipotesi saranno valutate misurando la composizione corporea utilizzando l'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) e misurazioni antropomorfiche per fornire stime del grasso corporeo totale, del grasso addominale e della massa magra.