Förändringar i fett, metaboliska mått från atypiska till aripiprazol (BMS)

Schizofreni är förknippat med ökad förekomst av fetma, hyperglykemi, dyslipidemi och typ 2-diabetes mellitus (T2DM), vilket orsakar ökad sjuklighet och dödlighet på grund av akuta (t.ex. diabetisk ketoacidos) och långvariga (t.ex. kärlsjukdom) komplikationer.1-5As som ett resultat är kardiovaskulär (CV) dödlighet fortfarande en av de främsta orsakerna till överdödlighet hos patienter med psykotiska störningar.6,7 T2DM kännetecknas av störningar i insulinutsöndringen och insulinverkan i skelettmuskulaturen (dvs. minskad glukosavledning), lever (d.v.s. ökad glukosproduktion) och fettvävnad (dvs ökad lipolys), vilket leder till störningar i glukos- och lipidmetabolismen. Det metabola syndromet insulinresistens, hyperinsulinemi, dyslipidemi och abdominal fettmängd inkluderar vanligtvis ett prokoagulant tillstånd och endoteldysfunktion, och är starkt associerat med ökad CV-morbiditet och mortalitet.

Hyperglykemi noterades först hos patienter med schizofreni före introduktionen av antipsykotiska läkemedel, men glukosreglerande defekter, dyslipidemi och ökad fetthalt är alla dessutom associerade med både äldre och nyare antipsykotiska behandlingar.1 Hos de flesta patienter är dessa metabola störningar främst relaterade till ökningar av fett, även om behandlingseffekter oberoende av fett också kan spela en roll i upp till 25 % av fallen av nystartad T2DM under antipsykotisk behandling.8,9 Ökad fettmängd, särskilt visceral abdominal fettmängd, är associerad med insulinresistens, förhöjda plasmalipider och ökningar av inflammatoriska markörer. Alla dessa tillstånd bidrar till förhöjd dödlighet och alla kan mätas direkt hos patienter som behandlas med olika mediciner.

Direkta mått på fett, insulinverkan och utsöndring, plasmalipidnivåer och inflammation är tillgängliga och har validerats väl som prediktorer för CV-sjukdom och T2DM-komplikationer. Tyvärr har hittills studier som använder stora populationsbaserade prover av patienter som tar antipsykotiska mediciner endast använt okänsliga åtgärder, som slumpmässig glukos, eller surrogatåtgärder som förskrivning av ett oralt hypoglykemiskt medel, för att uppskatta prevalensen av T2DM under antipsykotisk behandling. Inga data finns tillgängliga om insulinkänslighet och utsöndring, plasmalipider eller inflammatoriska markörer från stora populationsbaserade prover av individer som behandlats med antipsykotiska läkemedel. Granskad nedan finns begränsade data tillgängliga från mindre analytiska studier med känsliga mått. Trots konvergenta bevis för fettets bidrag till de metabola störningar som är förknippade med antipsykotisk behandling, har forskare bara börjat använda direkta mått på fett för att karakterisera viktökningen i samband med antipsykotisk behandling.

Detta förslag syftar till att använda välvaliderade metoder såsom dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DEXA), frekventa provtagna orala glukostoleranstest (fsOGTTs) och hyperinsulinemiska euglykemiska klämmor för att karakterisera de metaboliska effekterna av 12 veckors aripiprazolbehandling efter kronisk förbehandling olanzapin, quetiapin, risperidon eller ziprasidon.

Vi antar att ett byte till aripiprazolbehandling kommer att inducera förbättringar i total kroppsfett, inflammation (t.ex. högkänsligt C-reaktivt protein [hsCRP]), glukosmetabolism (t.ex. insulinkänslighet) och lipidmetabolism (t.ex. fastande plasmatriglycerider) i jämförelse med kronisk förbehandling med olanzapin, risperidon och quetiapin.

Syfte 1: Att karakterisera de glukosreglerande effekterna av 12 veckors aripiprazolbehandling.

Denna studie antar att byte till aripiprazolbehandling kommer att vara associerad med statistiskt signifikanta förbättringar av glukosmetabolismen (t.ex. insulinkänslighet) jämfört med kronisk förbehandling med olanzapin. Med tanke på den planerade provstorleken och studiens varaktighet, antar vi att behandling med aripiprazol kommer att vara associerad med numeriska, men inte statistiskt signifikanta, förbättringar jämfört med förbehandling med risperidon eller quetiapin. Vi antar att behandling med aripiprazol inte kommer att förknippas med någon signifikant förändring i jämförelse med förbehandling med ziprasidon. Dessa hypoteser kommer att utvärderas genom att mäta insulinkänslighet och andra index via fsOGTTs och hyperinsulinemiska euglykemiska klämmor.

Syfte 2: Att utvärdera läkemedelsrelaterade mått på bukfett, totalt kroppsfett och total fettfri massa.

Denna studie antar att byte till aripiprazolbehandling kommer att vara associerad med minskningar av fettvävnadsmassan jämfört med olanzapin. Vi antar att behandling med aripiprazol kommer att vara associerad med numeriska, men inte statistiskt signifikanta, minskningar jämfört med förbehandling med risperidon eller quetiapin. Vi antar att behandling med aripiprazol inte kommer att förknippas med någon förändring jämfört med förbehandling med ziprasidon. Dessa hypoteser kommer att utvärderas genom att mäta kroppssammansättning med hjälp av dubbelenergi röntgenabsorptiometri (DEXA) och antropomorfa mätningar för att ge uppskattningar av totalt kroppsfett, bukfett och fettfri massa.