肝硬変における代償不全の予防

肝硬変の患者はナトリウムと水分を保持する傾向があり、大量の利尿剤治療を行っても、代償不全の末期には腹水を取り除くことができません。 これらの非代償性患者は、3 年以内に 50% という非常に高い死亡率と罹患率を示し、これまで予後を改善できる対症療法はありませんでした。

腹水と浮腫は、全身の血管拡張によって引き起こされる動脈充満の減少によって刺激される可能性のあるアンギオテンシン II やアルドステロンなどのホルモンの活性の増加に続く腎臓のナトリウム貯留が原因で、次にリンパ管拡張を引き起こす可能性のある肝線維症が原因で発生するという仮説が立てられています。オーバーフローと腹水の形成。

中枢容積の減少は、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系、交感神経系、およびアルギニンバソプレシンの活性化により、圧受容器を刺激すると考えられています。

肝硬変患者では、低血圧、頻脈、心拍出量の増加、および血漿量の増加を伴う全身血管拡張は、一酸化窒素 (NO) などの血管拡張物質のレベルの増加によって引き起こされると考えられてきましたが、N(G)-モノメチル-L-を使用した NO 合成をブロックします。酢酸アルギニン (L-NMMA) は、おそらく腎臓のナトリウム処理における NOS の重要な役割のために、腎臓のナトリウム排泄に好ましい影響を与えませんでした。

肝硬変患者における過剰なナトリウムおよび水分貯留の発症の病態生理学は十分に解明されておらず、この分野における知識の増加が治療の可能性を改善する可能性があることは明らかです. 腹水のない肝硬変患者は、糸球体濾過率 (GFR) が正常または増加しており、レニン、アンギオテンシン II、およびアルドステロンの血漿レベルが正常または抑制されています。 その後、腎血流とGFRが減少する可能性があり、実質的にナトリウムを含まない尿を生成できるため、患者は尿細管ナトリウムの再吸収が激しくなります. これらの機能的な腎臓の変化は、正常な肝臓の移植後に退行します。 腹水形成に先行するのは、中枢の過小充填ではなく過剰充填であるという提案がなされています。 いずれにせよ、スピロノラクトンでミネラルコルチコイド受容体を遮断することは、多くの肝硬変患者における効果的な利尿治療であり、これは、過剰なナトリウム再吸収の仲介におけるネフロンの遠位部分の重要性を示しています.

アンギオテンシン II (ANG II) は、腎臓の糸球体と尿細管、副腎と細動脈、腎臓の輸出細動脈だけでなく全身血管系の抵抗血管にも局在する AT1 受容体に結合します。 副腎では、ANG II はアルドステロンの分泌を刺激します。 さらに、バソプレシン受容体 V2 の発現が ang II によってアップレギュレートされることがラットで示されており、これは水の再吸収を増加させると予想される効果です (10)。 ANG II は、星状筋線維芽細胞の刺激により門脈圧亢進症を悪化させる可能性が最も高く、これは肝硬変で壊れるはずの黄体循環の一部である可能性があります。 別の量の保持障害である心不全では、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系の遮断が疾患の進行を遅らせるのに非常に効果的であることが示されています.

ACE阻害剤による肝硬変患者の治療が試みられましたが、血圧とGFRが低下したため、忍容性は低くなりました。 しかし、ある研究では、フロセミドとスピロノラクトンに低用量のカプトプリルを追加すると、患者の半分でナトリウム利尿が増加しました. ブラジキニンの代謝、およびNOとプロスタグランジンの産生は影響を受けないため、ANG II遮断薬は肝硬変患者でよりよく許容されると予想できます. したがって、最近の 3 つの研究では、低用量の ANG II 受容体 I 型遮断が、全身または腎臓の血行動態に影響を与えることなく、肝硬変患者のナトリウム排泄を増加させることが示されました。 7.5 mg の投与量のロサルタンは、仰臥位から​​立位に移行する前腹水症の患者で示されるナトリウム保持を打ち消すことができました。 低用量のロサルタンは、腹水前患者に高ナトリウム食を与えた場合、ナトリウム保持を阻害する可能性があります。 ロサルタンを毎日 25 mg の高用量で前腹水患者と腹水患者の両方に投与すると、血圧に影響を与えることなく GFR とナトリウム利尿が増加しました。 いくつかの以前の結果とは対照的に、シュナイダーらは、体循環に悪影響を及ぼさない用量でロサルタンが肝硬変患者の門脈圧を低下させることができ、ナトリウム利尿効果さえも実証できることを発見した. 従って、ＡＮＧ ＩＩアンタゴニストであるイルベサルタンの減少効果が証明された。 残念ながら、最近の 2 つの研究では、血圧に悪影響を与えることなく、門脈圧に対する ANG II アンタゴニストの改善効果を示すことはできませんでした。 ナトリウム処理、全身および腎臓の血行動態、および神経体液性調節の連続的な変化の記録を伴う肝硬変患者の長期（数年）の縦断的研究は行われたことがありませんが、これらの患者の病態生理学を解明する可能性があります。 さらに、ANG II受容体アンタゴニストであるロサルタンによる早期介入は、非代償期の発症を遅らせるか、さらには予防し、これらの患者の生存率と生活の質を改善すると仮定されています.